他克莫司原研药与仿制药在肾移植术后早期患者中的浓度、有效性与安全性对比评价

大光

　　中山大学附属第一医院器官移植中心2022年一项回顾性队列研究结果表明，他克莫司(tacrolimus，TAC)原研药普乐可复(prograf)和仿制药赛福开在肾移植术后早期患者中的全血谷浓度(C0)达标率、剂量校正后谷浓度(C0/D)、有效性和安全性具有一致性。


　　一、研究对象
　　本研究为一项回顾性队列研究，纳入2015年1月1日到2021年1月1日中山大学附属第一医院器官移植科肾移植术后患者病例。
　　纳入标准：(1)首次肾移植患者；(2)年龄≥18岁；(3)采用他克莫司(普乐可复或赛福开)+霉酚酸+激素三联免疫抑制治疗方案。
　　维持三联免疫抑制方案为他克莫司，起始0.05mg/kg q12h，后续根据全血C0调整剂量；霉酚酸制剂，起始麦考酚钠肠溶片720mg q12h，或者吗替麦考酚酯1g q12h；泼尼松，起始30mg qd，然后逐渐减少至5mg qd维持。他克莫司谷浓度目标范围设定在5～10ng/mL。他克莫司的C0/D=C0/单次剂量(mg)。
　　排除标准：(1)多器官移植；(2)联用影响他克莫司血药浓度的药物，包括三唑类抗真菌类药物(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)、五酯片、利福平、地尔硫卓等；(3)无CYP3A5基因型检测结果；(4)肾移植术后当次住院期间出现腹泻；(5)使用他克莫司缓释剂型；(6)在肾移植术后当次住院期间使用他克莫司后中途更换厂家；(7)资料不全。
　　根据患者移植术后选择的品种不同，分为原研药(普乐可复)组与仿制药(赛福开)组。
　　纳入肾移植术后使用他克莫司患者共137例(411个C0点)，其中普乐可复58例(174个C0点)，赛福开79例(237个C0点)，其人口学特征和临床特征见表1。经倾向性评分匹配(PSM)后最终普乐可复组纳入48例，赛福开组纳入48例。



　　二、结果
　　（一）肾移植术后患者的他克莫司单次剂量（D）、C0、C0/D情况
　　原研药和仿制药在肾移植术后第3天、第7天、第14天的D、C0/D差异无统计学意义(P>0.05)。
　　根据他克莫司CYP3A5基因分型分为快代谢型：CYP3A5*1/*1、*1/*3；慢代谢型：CYP3A5*3/*3。2组之间D、C0/D在肾移植术后第3、7、14天同样差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。


表


　　（二）肾移植术后患者的他克莫司C0达标率情况
　　普乐可复、赛福开在肾移植术后3、7、14d的C0见图3。肾移植术后患者的他克莫司C0达标率可见表2。除第14天外，普乐可复的达标率均高于赛福开。普乐可复、赛福开在总体、快代谢人群、慢代谢人群中的C0达标率差异均无统计学意义(P>0.05)。



　　（三）肾移植术后患者他克莫司的有效性及安全性评价
　　普乐可复组和赛福开组的有效性和安全性比较见表3。肾移植术后6个月内，患者和移植物存活率均为100%。普乐可复组急性排斥反应发生率为3.3%，赛福开组急性排斥反应发生率为1.7%，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。
　　赛福开组中有1例在术后1个月内发生肾移植术后急性排斥反应，经甲泼尼龙120mg/d、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50mg/d治疗后好转。普乐可复组中有1例在术后3个月发生急性T细胞性排斥，予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50mg/d治疗3d后好转；1例在术后未出院时诊断为急性细胞性排斥反应，予甲泼尼龙500mg/d、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50mg/d治疗后出院，6个月内3次因急性排斥反应入院，最终诊断为肾移植后PRA阳性。
　　如表3所示，普乐可复组和赛福开组在肾移植术后6个月内的肝功能异常1例 vs. 1例(P>0.05)、院内感染3例 vs. 1例(P>0.05)、院外感染3例 vs. 6例(P>0.05)、总感染事件6例 vs. 7例(P>0.05)，血糖异常31例 vs. 33例(P>0.05)。



　　三、讨论
　　本研究证实经倾向性评分匹配(PSM)后，普乐可复与赛福开2组患者在肾移植术后3、7、14d内的C0/D和C0达标率上差异无统计学意义。鉴于他克莫司的C0与药时曲线下面积的相关性较强，提示这2个厂家的他克莫司在肾移植术后患者中的体内暴露具有一致性。
　　该研究结果与国内的其他报道一致。国内一项纳入80例肾移植术后患者研究显示，普乐可复与赛福开的C0在术后2周至12个月内均没有显著性差异。此外，另一项纳入60例肝移植术后患者的随机对照、前瞻性临床研究也发现肾移植术后90d内普乐可复与赛福开的C0差异无统计学意义。
　　国外关于他克莫司原研与仿制药也有相关报道，其中一项回顾性配对研究比较了肾移植患者在术后21d内的普乐可复与仿制药Tacni的C0水平，研究也发现两者之间差异无统计学意义。
　　考虑移植术后患者接受药物剂量不同，故本研究针对普乐可复与赛福开的C0/D进行比较，以更好地比较两者的体内处置。除体质量外，本研究也通过排除标准、倾向性评分匹配等手段减少质子泵抑制剂（PPI）、三唑类抗真菌药物、五酯片等混杂因素的影响。此外，CYP3A5基因型是影响他克莫司体内处置的另一关键因素，本研究也进一步将患者根据该基因型区分为快、慢代谢型2类，结果发现2个类型患者的普乐可复与赛福开C0/D总体上差异无统计学意义，进一步证实两者的体内处置具有一致性。
　　他克莫司是窄治疗指数药物(NTIDs)，被收录于美国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录。他克莫司在不同移植类型及不同术后时间段的治疗窗均不同，《器官移植免疫抑制剂临床应用技术》(2019版)建议他克莫司服药后一个月内血药浓度应控制在8～12ng/mL。本中心考虑到他克莫司的肾毒性，将其治疗窗设定为5～10ng/mL。本研究结果发现这2种他克莫司制剂在总体、快代谢、慢代谢人群中的C0达标率差异无统计学意义，除第14天外，普乐可复的达标率均高于赛福开。
　　在有效性方面，2组在6个月内的人/肾存活率与急性排斥反应发生率差异均无统计学意义，提示2种制剂的有效性具有一致性。
　　在安全性方面，2组患者在术后6个月内的感染事件发生率及血糖异常、肝功能异常差异无统计学意义。
　　其中血糖异常发生率最高，普乐可复组中为54.4%，赛福开组中为63.5%，2组差异无统计学意义。血糖异常属于他克莫司的较常见不良反应，在肾移植术后3d内即可发生。本研究中血糖异常值亦多发于该时间段，且在糖尿病患者肾移植术后3d内观察到血糖的异常升高。一项回顾性研究发现，活体肝移植术后第6个月，较高的他克莫司平均血药C0(>5.9ng/mL)较高与PTDM风险增加有关。Heit等发现，钙调磷酸酶/活化T细胞核因子通路能影响胰岛β细胞的增殖和体内功能，因此使用他克莫司会引起血糖升高，甚至可能导致移植术后糖尿病。
　　肝功能损害在本研究中表现并不明显，2组各有1例发生，2种制剂对肝功能的影响差异无统计学意义；同时，患者ALT均未超过5ULN(200U/L)，进一步说明这2种剂型他克莫司对肝功能的影响较小。
　　本研究仅评估了他克莫司原研与仿制药在肾移植术后6个月内患者的血糖、肝功能异常、感染3个方面不良反应，对回顾性病历中数据不全的不良反应如肌肉震颤、高血压、腹泻等因无法准确评估而未纳入分析。
　　该结果与其他研究一致，刘畅等发现，他克莫司原研药与仿制药在肝移植术后90d内的急性排斥反应、血糖、心血管、感染等不良反应无显著差异；王爽等发现他克莫司原研药与仿制药在肾移植术后3个月内有相同的有效性和安全性；石炳毅等的研究也支持此观点。
　　本研究存在一定的局限性。
　　首先，本次研究最终纳入病例数仅96例，相对较少；其次，由于14d后浓度数据缺失太多，可能会导致药动学（PK）结果误差较大，故本研究仅评价肾移植术后早期(第3、7、14天)使用普乐可复与赛福开的浓度、有效性和安全性差异。后续应考虑开展多中心大样本量的研究，重点研究他克莫司原研药与仿制药的长期疗效和安全性，以确定患者和移植物的长期存活率和不良反应发生率在他克莫司原研与仿制药间的一致性。
　　综上所述，本研究通过严格的纳入排除标准及PSM证实他克莫司原研药普乐可复和仿制药赛福开在肾移植术后早期患者中的C0/D、C0达标率、有效性与安全性差异无统计学意义，可为肾移植术后患者仿制药的选择及合理用药提供参考。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：叶晨,李军,傅茜,闫佳佳,黄民,陈孝,王长希,陈攀.他克莫司原研药与仿制药在肾移植术后早期患者中的浓度、有效性与安全性对比评价[J].中国医院药学杂志,2022,42(22):2373-2377+2382.


【链接】


《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年）摘读
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87602


原研药和仿制药有什么区别？一致性评价就是药效等同的意思吗？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87336