不同给药途径下质子泵抑制剂对肾移植患者免疫抑制药血药浓度的影响

大光

　　质子泵抑制剂（PPIs）常用以防治肾移植术后糖皮质激素应激性溃疡。PPIs可通过改变胃pH影响药物释放，从而干扰某些药物的吸收。郴州市第一人民医院一项回顾性研究比较了静脉给予PPIs与口服给予PPIs对肾移植术后患者吗替麦考酚酯（MMF）及他克莫司（TAC）血药浓度的影响。


　　一、临床资料
　　收集2021年1～12月肾脏内科收治的，在本院行同种异体肾移植术患者共41例，其中男29例，女12例。患者年龄19～72岁，平均年龄（39.74±9.11）岁；体质量33.5～83kg，平均（52.37±9.25）kg。。
　　入组标准：①移植术后接受MMF+TAC+甲泼尼龙三联免疫抑制药治疗；②监测MMF具免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸（MPA）和TAC血药浓度后根据临床药师建议将静脉给予PPIs更改为口服PPIs。
　　排除标准：在肾移植术后至第2轮采血期间除PPIs外合并用药有变化的患者。
　　入组患者的主要免疫抑制治疗药物：
　　MMF分散片（杭州中美华东制药有限公司，规格：0.25g/片，批号：201117）起始剂量为每天1.5g，分两次口服。TAC胶囊（杭州中美华东制药有限公司，规格：0.5mg/粒，批号：200179）起始剂量为每天0.15mg/kg，分两次口服。MMF与TAC的剂量均根据第2轮血药浓度监测结果及患者排异反应调整。甲泼尼龙剂量为移植后前3d，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（法玛西亚普强公司，规格：500mg/支，批号：EL4082）500mg,ivd,qd；随后序贯给予甲泼尼龙片（天津天药，规格：4mg/片，批号：201206B），第1周0.8mg/kg,po,qd；第2周16mg/d,po,qd；第3周及以后给予维持剂量12mg/d,po,qd。
　　患者PPIs使用方案：
　　所有患者均于早上6：00空腹给予PPIs。术后第1天开始静脉给予注射用泮托拉唑钠（江苏奥赛康药业，规格：40mg/支，批号：B2003182）40mg+100ml 0.9%氯化钠注射液，ivd,qd，疗程5～6d。所有患者均在第1轮采血后，根据临床药师建议，将PPIs注射剂更换为泮托拉唑钠肠溶胶囊（杭州中美华东制药有限公司，规格：40mg/粒，批号：201220）40mg,po,qd，直至出院。


　　二、血药浓度监测方法
　　第1轮采血（静脉给予PPIs时）：所有患者均在肾移植术后第1天开始口服MMF和TAC，达稳态（4～5d）后采集血样（4ml），抽血时间点分别为MMF给药前30min（MPA浓度C0）、给药后30min（MPA浓度C30）和给药后120min（MPA浓度C120）、TAC给药前30min（TAC浓度C0-TAC）。
　　第2轮采血（口服给予PPIs时）：所有患者均在将PPIs注射剂更换为口服PPIs制剂后4～5d采集血样（4ml），抽血时间点分别为MMF给药前30min（MPA浓度C0）、给药后30min（MPA浓度C30）和给药后120min（MPA浓度C120）、TAC给药前30min（TAC浓度C0-TAC）。
　　采用均相酶免疫法获得MPA及TAC血浆浓度。


　　三、结果
　　研究期间共检查了328份血液样本，其中包括164份在静脉使用PPIs期间采集的血液样本和164份在口服使用PPIs期间采集的血液样本。
　　静脉给予PPIs时和口服给予PPIs时患者血肌酐（SCr）分别为(125±23(μmol/L和(123±43)μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）分别为(41±36)U/L和(36±33)U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）分别为(40±28)U/L和(46±40)U/L，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　（一）PPIs不同给药途径对MPA血药浓度的影响
　　静脉给予PPIs和口服给予PPIs时MPA血药浓度见表1。与静脉给予PPIs时相比，口服给予PPIs时MPA C0平均升高1.36倍，C30平均升高1.48倍，AUC0-120平均升高1.17倍，差异均有统计学意义（P<0.05）；MPA C120平均升高了1.04倍，但差异无统计学意义（P>0.05）。
　　（二）PPIs不同给药途径对TAC血药浓度的影响
　　与静脉给予PPIs时相比，口服给予PPIs时TAC谷浓度平均升高1.54倍，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。TAC谷浓度达标率由静脉给予PPIs时的24.39%上升至口服给予PPIs时的85.36%，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。



　　四、讨论
　　（一）不同给药途径下PPIs对MPA血药浓度的影响不同
　　据报道，肾移植术后胃肠道出血和溃疡的发生率相对较高，分别为16%和12%，PPIs是肾移植术后常规应用的预防胃肠道并发症药物。
　　既往有研究发现，由于MPA具有复杂的代谢特征，如种族、性别、年龄、肾功能和肝功能等因素都可能干扰其体内处置，PPIs的合用可降低MPA血浓度。因为治疗剂量的PPIs可以使胃pH增加，MMF水解减少，从而降低MPA的血药浓度。
　　肾移植术后40d内，MPA的C0和AUC会随着时间的推移有所降低。但是在本研究中，发现随着时间的推移，MPA的C0和AUC反而有所增加，这说明PPIs不同给药途径时对MPA血药浓度产生了不同影响。两组间的MPA血清浓度C0、C30和AUC0-120有显著差异，而C120无显著差异，这揭示了不同途径给予PPIs可能会不同程度地增加胃内pH，影响MMF在体内的水解和MPA在胃内的吸收，导致MPA血药浓度的差异。有趣的是，随着药物在体内滞留的时间延长，在C120时，两组间MPA浓度无显著差异，这可能与在口服MMF后一段时间MPAG在肠道的重吸收有关。同样有报道随着时间的推移，MPA生物利用度的提高，PPIs对MPA的影响会降低。但因为两组间MPA的血清浓度C0和C30差异显著，所以总体AUC0-120仍存在显著差异。
　　（二）不同给药途径下PPIs对TAC血药浓度的影响有差异
　　随着时间的延长，肾移植患者TAC的血药浓度呈现出逐渐降低的趋势。而在本研究中，PPIs更改给药途径后，TAC的C0反而有所增加。这说明不同给药途径下的PPIs对TAC血药浓度产生了不同的影响。有研究表明联用PPIs会干扰TAC的血药浓度。TAC主要通过肝细胞色素P4503A酶系代谢，CYP3A5是其体内最主要的代谢酶，CYP3A4次之。质子泵抑制药的主要代谢酶为CYP2C19和CYP3A4。两药相互作用的机制尚不明确，可能由于PPIs在其共同代谢酶CYP3A4上存在竞争关系，从而对TAC血药浓度产生干扰。两者间TAC浓度差异显著，说明不同给药途径下PPIs对CYP代谢酶的影响不同，从而影响了TAC在体内的处置过程，具体机制需要进一步的研究。
　　总之，本研究发现，静脉给予PPIs的患者，其MPA和TAC的血药浓度往往低于口服PPIs的患者，改为口服给予PPIs后，血药浓度明显升高。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：徐世希,林杰,李洁,廖湘平,邹琴,周艳琴.不同给药途径下质子泵抑制药对肾移植患者免疫抑制药血药浓度的影响[J].中国药师,2022,25(11):1980-1983.


【链接】


质子泵抑制剂对肾功能的影响及处理
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87346


质子泵抑制剂可致急性肾损伤
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质子泵抑制剂可增加肾移植患者髋骨骨折风险
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