肾移植术后供者来源性人细小病毒B19感染导致纯红细胞再生障碍性贫血的分析与探讨

大光

　　人细小病毒B19（HPV-B19）是细小病毒科红病毒属、以人类为唯一宿主的单链DNA病毒，嗜人类红系祖细胞，复制并引起感染细胞的溶解，下调其促红细胞生成素受体的表达，从而产生贫血相关的特定临床表现。99%的实体器官移植受者感染HPV-B19后出现贫血，顽固性贫血严重影响患者的生存质量，甚至可导致移植物功能丧失，增加患者的死亡风险。首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科报告了6例肾移植术后早期高度怀疑供者来源性HPV-B19感染导致纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）患者的临床诊治经过。结果认为：肾移植术后供者来源性HPV-B19感染可导致PRCA，及时采取治疗措施安全有效。鉴于移植后早期HPV-B19感染存在供者来源可能性，建议供者捐献前筛查HPV-B19。对于阳性供者，其器官经移植后应严密监测受者感染情况并及时采取防治措施。


　　一、研究对象
　　2019年1月至2021年8月间首都医科大学附属北京友谊医院肾移植术后确诊HPV-B19感染导致PRCA并高度怀疑为供者来源感染患者的临床资料。
　　纳入标准：应用同一供者肾脏并先后确诊PRCA及HPV-B19 DNA检测阳性者。排除标准：活动性出血等其他因素。
　　共纳入6例患者，年龄34～53岁，平均年龄（44±7）岁，男女比为1∶2，术后肾功能均恢复顺利，无出血等外科并发症，术后免疫抑制治疗均采用他克莫司（Tac）+霉酚酸类药物（MPA）+强的松（Pred）三联方案。患者基本信息及围手术期情况见表1。病例1与病例2、病例3与病例4、病例5与病例6肾脏分别来自同一供者。



　　二、诊断方法
　　PRCA患者外周血细胞检测提示正细胞正色素性贫血，伴有网织红细胞计数显著减少，白细胞和血小板计数正常或接近正常。骨髓穿刺提示骨髓幼红细胞明显减少而其他系正常，支持PRCA诊断。外周血HPV-B19 DNA检测阳性[采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测结果≥1000拷贝/mL]诊断HPV-B19感染。


　　三、临床表现及实验室检查结果
　　6例患者均表现为贫血相关症状，如乏力、疲倦、头晕、活动后心悸、气促等，未见其他病毒感染相关症状。患者实验室检查结果见表2。6例患者均进行骨髓穿刺检查，骨髓细胞学涂片可见红系明显减少，涂片为胞体巨大的原始红细胞，粒系增生活跃，形态未见明显异常，考虑红系造血功能停滞。



　　四、治疗方案
　　确诊HPV-B19感染相关PRCA后，核心治疗方案为静脉注射免疫球蛋白（IVIG），同时联合其他辅助治疗，具体包括：（1）大剂量IVIG（总剂量1.5～2.0g/kg）；（2）调整免疫抑制方案[Tac更换为环孢霉素（CsA）；MPA更换为咪唑立宾（MZR）；Tac或MPA减量]；（3）输血、吸氧等对症支持治疗。


　　五、治疗及转归
　　6例患者均进行输血治疗，输血量2～6IU，平均输血量(4±2)IU。6例患者均使用大剂量IVIG；1例将Tac转换为CsA，其余5例根据Tac浓度调整剂量，将Tac浓度控制在6～8ng/m L；4例将MPA转换为MZR，1例MPA减量，1例MPA维持不变，见表3。
　　所有患者贫血均得到明显改善，血红蛋白升高至100g/L以上的时间2～4周，平均时间为(3±1)周。网织红细胞计数出现逆转性升高为PRCA改善的最早表现。治疗期间所有患者肾功能稳定，无发热、寒颤、头痛、肌痛、恶心、高血压和胸痛等不良反应。
　　随访过程中，6例患者均病情平稳，未见复发，HPV-B19 DNA仍持续阳性（低水平，DNA定量为10^3拷贝/mL水平），IgG抗体持续阴性。4例患者随访超过1年，IgM抗体转为阴性，转阴时间10～12个月，其余患者IgM抗体仍为阳性。



　　六、讨论
　　（一）肾移植术后HPV-B19感染途径
　　HPV-B19感染好发于冬春季，常见的感染途径包括呼吸道、血液、母婴等，该病可能是低免疫状态引起病毒再激活，也可能是环境暴露引起的初次感染。既往研究显示HPV-B19感染者与其他移植患者密切接触可能导致病房HPV-B19感染爆发。
　　Yango等于2002年首次报道了肾移植受者术后早期出现供者来源性HPV-B19感染，他们认为持续贫血和移植肾功能障碍的患者应积极考虑HPV-B19感染，特别是接受年轻供者器官的受者。近期，Inoue等再次报道了肾移植术后供者来源性HPV-B19感染，他们通过对供肾零点穿刺标本进行PCR检测发现了HPV-B19 DNA，同时通过免疫过氧化物酶染色在肾小管中检测到HPV-B19蛋白，从而证实了供者来源，并认为移植后早期出现顽固性贫血的肾移植患者应该怀疑供者来源性HPV-B19感染。本研究中患者虽未进行零点穿刺，因此不能完全证实供者来源性感染，但是由于接受同一供者肾脏的受者均于术后早期出现HPV-B19感染，因此高度怀疑供者来源。
　　（二）供者来源性HPV-B19的防治策略
　　供者来源性HPV-B19感染可能导致患者出现PRCA并引起严重后果，因此对其供者来源途径传播采取及时有效的防控措施极为重要。虽然目前已有中心采取术后常规监测HPV-B19的措施，尤其是针对早期出现严重顽固性贫血的患者，但是对于供者来源性HPV-B19感染的监测仍存在争议。考虑到成本效益，部分学者认为无需对供者捐献前常规筛查HPV-B19，而指南中也未将HPV-B19列入供者推荐筛查项目。然而，本研究发现，供者来源可能是移植后早期HPV-B19感染的重要途径。因此，本研究认为需要重视供者来源性HPV-B19感染，可以将其作为供者捐献前常规筛查项目，以评估移植受者术后感染风险并对高危受者采取及时有效的预防措施。
　　目前仍缺乏针对HPV-B19感染的特异性抗病毒药物，大量研究证实IVIG对HPV-B19感染有益，经验尚基于小样本回顾性研究及个案报道。对于供者来源性感染，本研究中IVIG使用总剂量为1.5～2.0g/kg，疗效满意，且采用10g/d单次小剂量输注，未见明显不良反应。本研究认为，此方案可作为供者来源感染高危患者的预防措施。
　　应用IVIG的同时，调整免疫抑制方案可以提高疗效和治愈率。Baek等的研究显示Tac是肾移植术后HPV-B19感染的危险因素之一。既往研究显示Tac转换CsA可以改善肾移植患者的免疫状态并有效治疗HPV-B19感染。CsA对PRCA的疗效可能与弥补调节性T细胞减少造成的免疫调节功能不足有关。对于供者来源感染高危患者，严格控制Tac浓度或采用基于CsA的初始免疫抑制方案可能有益于控制感染传播。
　　此外，研究显示抗代谢药具有较强的骨髓抑制作用，且可通过抑制B细胞的功能抑制HPV-B19抗体产生，而停用该药有助于自身体液免疫重建并产生特异性抗体清除病毒。临床有报道单独停用MPA可有效控制HPV-B19感染，但是也会增加急性排斥反应风险，因此停药需谨慎。鉴于早期减停MPA存在较大排斥风险，不建议将其作为预防供者来源性感染的措施，需根据受者感染情况谨慎选择。
　　（三）供者来源性HPV-B19感染预后
　　本研究中所有供者来源性HPV-B19感染患者PRCA均治疗有效，未见复发。研究显示，正常人群感染HPV-B19后2周出现特异性IgG抗体，可持续存在并提供终身保护作用。然而本研究中，所有患者在随访过程中均未产生保护性IgG抗体，这可能与患者持续低免疫状态有关。此外，所有患者HPV-B19仍持续低水平阳性，由于DNA水平与疾病症状有关，低水平的HPV-B19病毒载量往往是无症状感染，因此无明显临床意义。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张健, 田野, 王强, 唐雅望, 郭宇文, 孙雯, 张磊, 朱一辰, 王志鹏, 杨洋, 丁光璞, 林俊. 肾移植术后供者来源性人细小病毒B19感染导致纯红细胞再生障碍性贫血的分析与探讨[J]. 临床和实验医学杂志, 2022, 21 (05): 461-464.


【链接】


肾移植受者人类微小病毒B19感染临床诊疗技术规范（2022版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88323