《中国肾移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南（2023版）》24条推荐意见概览

大光

　　巨细胞病毒（CMV）是一种全球传播广泛的β-疱疹病毒，原发感染之后在体内会呈潜伏状态，当人体的免疫功能下降时病毒会被再激活。CMV感染是实体器官移植（SOT）受者最常见的并发症之一，可造成直接效应和间接效应。直接效应包括CMV综合征和CMV侵袭组织器官引发的疾病。间接效应则是由于CMV在宿主细胞内持续复制，导致患者免疫应答受损、促进组织中炎症反应等机制而产生的，包括急性和慢性排斥反应、动脉硬化和心血管疾病、机会性感染、恶性肿瘤和糖尿病等。尽管目前移植后普遍预防或抢先治疗策略可降低CMV病的风险，但CMV感染仍然是造成移植术后并发症以及死亡风险增加的重要原因之一。
　　中华医学会器官移植学分会等组织编写的《中国肾移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南（2023版）》于2024年4月发布。
　　新版指南更新了CMV流行病学、CMV感染的危险因素和普遍性预防的研究进展，新增CMV感染定义，细化CMV血症和CMV病的诊断标准，并对新型抗CMV药物进行了介绍。指南总结了14个临床问题，提出24条推荐意见。
　　现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、巨细胞病毒（CMV）感染的定义


　　2017年为了在临床试验中对CMV结果进行一致的报告，多学科专家提出了统一规范CMV相关的定义，制定了CMV感染和疾病的定义，该定义被多个指南所采用，也是目前各国进行相关研究的主要参考标准。
　　（一）CMV感染：无论症状如何，组织、血液或其他体液中都存在CMV复制（该术语与“潜伏性CMV”不同，应加以区分）。
　　通过定量核酸检测（QNAT）、抗原检测和病毒培养检测CMV复制。根据使用的检测方法不同，CMV在血液中的复制可称为CMV DNA血症（QNAT）、CMV抗原血症（抗原检测）和CMV病毒血症（病毒培养）。
　　（二）CMV病：伴有临床症状和体征的CMV感染。
　　CMV病分为：（1）CMV综合征，通常表现为发热、不适、非典型淋巴细胞增多、白细胞减少或中性粒细胞减少、血小板减少和肝转氨酶升高；（2）CMV相关疾病，如胃肠道疾病、肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、胰腺炎、脑炎、视网膜炎等。
　　2019年美国移植学会的感染疾病组制定的《实体器官移植受者巨细胞病毒实践指南》和美国感染病学会（IDSA）耐药定义工作组均对CMV感染和CMV病进行了更加细化的定义（表2）





　　二、CMV感染的风险因素


　　临床问题1：肾移植受者CMV感染的风险因素主要包括哪些？
　　推荐意见1：依据供受者CMV血清学状况。CMV供者阳性/受者阴性（D+/R-）的肾移植受者发生CMV病的风险最高，CMV R+受者是中度风险（推荐强度B，证据等级2b）；推荐所有肾移植供受者术前均进行CMV血清学检测，参考风险分层，指导制定预防策略，尽可能选择与受者CMV血清学一致的供者（推荐强度B，证据等级2b）。CMV血清学检测首选IgG（推荐强度A，证据等级1b），CMV血清学检测为临界值或不确定时，应当按照阳性考虑（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见2：其他CMV风险因素。ABO血型不相合肾移植受者（推荐强度A，证据等级1a）；接受淋巴细胞清除性抗体治疗的肾移植受者，如抗胸腺细胞球蛋白和阿伦单抗（推荐强度B，证据等级2c）；术前存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（推荐强度B，证据等级2b）；使用霉酚酸酯、淋巴细胞缺乏、排斥反应、移植术后激素用量较大、合并糖尿病（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　（1）供受者CMV血清学状况
　　肾移植术后导致CMV感染的主要风险因素是整体（非特异性）和（或）CMV特异性免疫的定性（功能性）或定量缺陷。CMV D+/R-的移植受者发生CMV病的风险最高，CMV R+受者是中度风险，D-/R-受者风险最低。中风险人群中，与D-/R+相比，D+/R+受者发生风险更高。最近一项中国发表的荟萃分析显示，在肾移植受者中，D+/R+和D+/R-均为移植后CMV病的危险因素。
　　（2）其他CMV风险因素
　　2018年一项荟萃分析显示ABO血型不合肾移植受者的CMV感染风险显著增加[相对危险度1.20（1.04-1.37），P=0.01]。2019年一项荟萃分析对27项HIV阳性肾移植受者的临床研究分析显示，HIV阳性会显著增加肾移植受者排斥反应和机会感染的发生风险，尤其是受者CD4+T细胞计数<75-100 /mm3，CMV感染风险大大增加。药物诱导的免疫抑制会耗尽T细胞数量（即严重的淋巴细胞减少症）并麻痹T细胞的功能（即淋巴细胞无反应性），增加术后CMV的发生风险。同种异体移植物排斥反应也是CMV的主要风险因素，特别是使用淋巴细胞耗竭剂（抗胸腺细胞球蛋白和阿伦单抗）或维持高剂量免疫抑制药治疗排斥反应。除上述风险因素外，还包括供受者高龄（≥65岁）、使用霉酚酸酯、泼尼松龙和受者合并糖尿病。


　　三、CMV感染的实验室诊断


　　临床问题2：如何规范化建立肾植术后CMV血症的诊断标准？
　　推荐意见3：推荐全血和血浆作为标本类型，全血中CMV病毒载量更高，每例受者的连续病毒学监测中应仅使用同一种标本类型进行CMV筛检，pp65抗原检测可作为备选的实验室方法用于诊断CMV相关疾病（推荐强度 B，证据等级2b）。
　　推荐意见4：血CMV DNA水平与CMV病的发生有着较好的一致性，但因为方法学问题诊断折点目前尚未统一，建议各中心根据各自方法学进行规定，并建议尽可能参考世界卫生组织（WHO）校准的国际标准，采用IU/mL单位（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见5：建议使用CMV聚合酶链反应（PCR）检测方法来指导抢先治疗的时机以及评估抗病毒治疗的疗效，具体监测频次和时长请参考抢先治疗部分（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　恰当的诊断方法对免疫功能低下受者CMV感染和CMV疾病的处理很重要。诊断方法包括血清学、定量PCR、pp65抗原检测、培养和组织病理学检查。
　　已有许多研究支持使用CMV检测来为免疫功能低下受者管理CMV疾病，特别是全血或血浆定量PCR测定。许多移植中心都已常规使用此类检测方法来诊断活动性CMV疾病、筛选适合抗病毒抢先治疗的受者以及监测抗病毒治疗的效果，所以定量PCR是一种快速、灵敏的诊断CMV感染的方法，是CMV监测的首选方法。
　　全血和血浆是常用的标本，与血浆相比，全血检测到病毒载量值更高，如果使用全血作为标本用于移植后CMV感染的监测，则后续的CMV感染监测也应使用同一种标本类型以确保结果的可比性。
　　pp65抗原检测有局限性，包括缺乏标准化，实验室间存在显著室间差异，缺乏自动化，样本中需要足够的白细胞（白细胞减少受者可能产生假阴性结果而使用受限），工作量大和主观的解读结果等不足。
　　根据WHO校准的国际标准可以显著提高各种CMV QNAT（定量核酸检测）方法之间病毒载量值的一致程度，但一种检测方法的结果因为检测平台、检测方法等差异无法等同于另一种检测方法的结果。
　　移植后CMV特异性T细胞反应的免疫监测可以预测个体CMV疾病的发生风险，并且可能有助于指导普遍性预防和抢先治疗，国外有些免疫监测方法已经应用到临床，但我国目前尚未大范围使用，仍需要更大规模的前瞻性研究来评估。
　　检测的频次和持续时间需要基于受者的临床症状缓解和病毒清除情况来确定，基于CMV感染或CMV病治疗相关的研究显示，建议检测频率为至少每周1次，处于高度免疫抑制状态或CMV特异性T细胞缺陷的受者，监测的持续时间应考虑延长，肾移植受者一般推荐3～6个月。


　　临床问题3：哪些检测方法可用于诊断CMV病？
　　推荐意见6：肺泡灌洗液CMV PCR或宏基因组二代测序（mNGS）对于CMV肺炎的诊断有一定的帮助（推荐强度B，证据等级2b）。推荐对怀疑CMV病（除视网膜炎）的受者进行局部活组织检查（活检），怀疑CMV视网膜炎的受者建议行眼底镜检查以帮助诊断和排除（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　组织病理学仍然是CMV病明确诊断的金标准（CMV视网膜炎除外）。对于活检样本进行组织学检查有助于确诊CMV病。诊断的依据是存在包涵体，通常为嗜碱性核内包涵体，但也可能见到嗜酸性细胞质包涵体，可通过免疫组织化学染色来确定组织切片中CMV感染。
　　mNGS技术已经广泛应用于感染性疾病的诊断，有大量应用mNGS技术检测肾移植受者术后肺部感染的病原学研究报道。我国研究显示mNGS对肾移植受者术后发生肺部感染的诊断相比于常规检测敏感度更高，可辅助临床诊断CMV感染，但未来仍需要大规模前瞻性研究来验证mNGS的临床价值。国外研究则更多报道应用mNGS检测SOT受者的CMV耐药突变，当怀疑耐药CMV感染时，应进行基因型耐药性检测，检测UL97和UL54基因的特异性突变。
　　病毒培养的诊断方法特异度高，但灵敏度低，培养周期长，相比于CMV QNAT（定量核酸检测）的临床实用性较低。


　　四、CMV感染的普遍性预防


　　临床问题4：肾移植术后哪些人群适用于普遍性预防?
　　推荐意见7：推荐肾移植术后存在CMV感染风险的受者均接受普遍性预防（推荐强度A，证据等级1a）。对于D-/R-的低危肾移植受者（未接受输血或仅接受CMV阴性输血或去白细胞输血），不推荐进行CMV预防（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　普遍性预防就是对所有受者或者有高危因素的受者给予抗病毒药物，从肾移植术后10d内开始持续一定时间。一项系统评价分析11项肾移植受者术后CMV感染的普遍性预防和抢先治疗两种策略的临床价值，发现普遍性预防可以显著降低肾移植受者CMV感染或CMV病的发生率。基于早期研究，不同的CMV血清学状态发生CMV感染的风险不同，CMV血清学状态D-/R-肾移植受者发生CMV感染的风险<5%，属于CMV感染的低风险人群，但需要考虑使用阿昔洛韦、泛昔洛韦或伐昔洛韦预防其他病毒（尤其是播散性水痘和单纯疱疹病毒）。
　　血液中潜在感染CMV的白细胞是输血传输CMV的主要途径，一项荟萃分析显示对于D-/R-的低危肾移植受者，去白细胞输血或仅接受CMV阴性输血可以预防受者CMV感染。如果未接受输血或者仅接受CMV阴性输血或去白细胞输血，不推荐进行普遍性预防。


　　临床问题5：肾移植术后普遍性预防如何进行药物选择和确定用药疗程？
　　推荐意见8：缬更昔洛韦是成人肾移植受者普遍性预防优先药物（推荐强度A，证据等级1a），替代方案包括更昔洛韦（推荐强度A，证据等级1b）、伐昔洛韦（仅用于肾移植）（推荐强度B，证据等级2b）、静脉注射CMV特异性免疫球蛋白（CMVIG）可用于高危肾移植受者辅助性预防（推荐强度B，证据等级2a）。国外数据显示高危肾移植受者采用来特莫韦进行CMV预防在安全性方面显著优于缬更昔洛韦，但现阶段仍需积累中国人群的数据（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见9：建议普遍性预防方案在肾移植术后10d内进行（推荐强度A，证据等级1b），CMV血清学状态为D+/R-的肾移植受者推荐预防6个月（推荐强度A，证据等级1a），胰肾联合移植受者推荐预防3～6个月（推荐强度B，证据等级2c），CMV血清学状态为R+肾移植受者推荐预防3个月（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　对于高危肾移植受者（特别是CMV D+/R-），普遍性预防通常利大于弊。普遍性预防最常用的药物是静脉滴注2周更昔洛韦和口服缬更昔洛韦，但使用缬更昔洛韦预防也有其局限性，例如长期接触所带来的骨髓抑制风险。有研究显示接受24周缬更昔洛韦治疗，白细胞减少的比例达63%（95%可信区间36%～84%），同时普遍预防后导致的骨髓抑制可能引起迟发性CMV病的潜在发生风险。有研究显示在肾移植受者中采用低剂量缬更昔洛韦（口服缬更昔洛韦450mg，每日1次）进行普遍性预防，CMV感染的发生率显著低于口服更昔洛韦预防组，同时机会性感染发生率显著降低，而骨髓抑制的发生率差异无统计学意义，但需要更大规模的前瞻性研究验证。口服更昔洛韦对比缬更昔洛韦的随机对照研究虽然显示缬更昔洛韦组CMV病发生率显著降低，但两组CMV感染率、全因病死率和安全性差异无统计学意义。
　　此外一项随机安慰剂对照研究显示，CMV R-肾移植受者选择伐昔洛韦预防相比于安慰剂能显著降低CMV病的发生率（3%比45%，P<0.001），但伐昔洛韦的用药剂量负担较大，神经系统不良反应发生风险也较高。
　　针对上述问题，国内外也在积极开发和尝试新的预防用药。2023年5月The Journal of the American Medical Association发表了关于新型抗CMV药物来特莫韦的一项随机对照双盲研究，探讨该药物在高危成人肾移植受者CMV病预防中的疗效及安全性，结果显示来特莫韦组CMV病发生率与缬更昔洛韦组相比达到非劣效，骨髓抑制不良反应显著降低，安全性更好。2023年6月美国食品与药品监督管理局（FDA）批准来特莫韦用于预防高危肾移植受者CMV病。
　　也有研究尝试使用CMVIG预防CMV感染。2022年一项系统性综述纳入32项CMVIG预防SOT受者CMV感染的研究，结果显示静脉滴注CMVIG会显著降低SOT受者的CMV感染率。但是目前对CMVIG的应用仍存在一些争议，例如CMVIG用药剂量没有统一标准，不同移植类型研究的结论不一，目前对于CMVIG的预防仍然局限在心、肺和小肠移植受者的辅助治疗。国内尚无CMVIG同类产品上市。
　　基于首个CMV普遍性预防随机对照双盲研究，肾移植术后10d内，即受者可以口服用药启动普遍性预防。CMV预防的疗程则需要根据受者CMV血清学状态和危险因素来考虑，一项关于D+/R-肾移植受者使用缬更昔洛韦普遍性预防的随机对照研究显示，与预防100d相比，在200d普遍性预防下CMV感染或CMV病的发生率显著下降（36.8%比16.1%，P<0.000 1）。


　　临床问题6：迟发性CMV感染或CMV病如何管理？
　　推荐意见10：如果能进行定期病毒监测预警，建议预防结束后3个月内每周1次CMV DNA监测，一旦达到阈值即启动抢先治疗（推荐强度B，证据等级2c）。预防后建议监测淋巴细胞减少的情况（推荐强度B，证据等级2c），以及CMV特异性（非特异性）的T细胞反应以评估迟发性CMV感染或CMV病的发生风险（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　很多高危肾移植受者在CMV预防后3～6个月可能会出现CMV感染再激活。迟发性CMV感染的高危因素包括D+/R-血清学状态、急性排斥反应、严重的粒细胞减少症、强化的免疫抑制治疗。也有研究显示估算肾小球滤过率较低的肾移植受者发生迟发性CMV感染的风险较高，故建议预防用药结束1年内应加强上述受者的CMV病毒载量监测，因为迟发性CMV感染同样和受者长期预后有关，可能需要进一步关注，包括在停止抗病毒预防后表现出CMV感染相似症状和体征、CMV DNA低于阈值的情况下也应考虑诊断为CMV感染。
　　基于目前研究显示在结束CMV预防后3个月内每周1次CMV DNA定期监测可以显著降低高危SOT受者迟发性CMV病。也可以考虑对一些高危受者延长CMV预防的疗程，但需要考虑长期使用药物的不良反应。
　　有研究显示淋巴细胞减少（淋巴细胞绝对计数、CD4+T细胞计数）、CMV特异性（和非特异性）T细胞应答缺乏和预防后迟发性CMV疾病发生风险显著增加相关，但目前关于免疫细胞的阈值尚未确定。


　　五、CMV感染的抢先治疗


　　临床问题7：如何规范化建立抢先治疗管理监测流程？
　　推荐意见11：当CMV DNA或CMV-pp65抗原检测达到抢先治疗阈值时，即使临床未出现发热等症状，也建议采取抢先治疗（推荐强度B，证据等级2a），每周监测CMV DNA或CMV-pp65，4周后如果连续2次为阴性，可以改为每2周监测1次，为期12周（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　抢先治疗是在实验室检查结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制（如特定的病毒载量）的情况下实施抗病毒治疗，其目的是防止无症状CMV感染向CMV病进展。采用抢先治疗方案需要定期进行实验室检查，监测CMV血症，在明确CMV复制时立即开始进行抗病毒治疗。
　　抢先治疗的推荐流程见图1。





　　临床问题8：抢先治疗如何进行药物选择和确定用药疗程？
　　推荐意见12：如果能建立规范的病毒监测预警标准，对CMV血清学状态R+的肾移植受者，可选择抢先治疗（推荐强度A，证据等级1a），对CMV血清学状态D+/R-的肾移植受者仍然推荐使用普遍性预防（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见13：抢先治疗的推荐药物为口服缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦（推荐强度A，证据等级1b）。不推荐更昔洛韦（口服）、伐昔洛韦、膦甲酸钠与西多福韦等用于抢先治疗（推荐强度A，证据等级1a）。治疗持续至CMV DNA或CMV-pp65抗原至少连续2周阴性（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　一项荟萃分析显示，CMV血清学R+的肾移植受者抢先治疗（80%受者行抢先治疗需要术后4个月内每周1次CMV监测）和普遍预防相比，CMV感染或CMV病的发生率差异无统计学意义。但相比于普遍预防，如果抢先治疗的监测频率较少（如少于每周1次），CMV病的发生率则显著增加，移植物长期存活率也较差。
　　抢先治疗的启动时机在考虑到检测仪器不同、中心差异以及风险不同等因素，国内外最新指南均没有推荐统一阈值，建议参考各中心的阈值。一旦CMV DNA或CMV-pp65抗原检测达到阈值，即考虑开始口服缬更昔洛韦（900mg，每日2次）或静脉滴注更昔洛韦（5mg/kg，每日2次）进行治疗。
　　一项临床研究显示，在抢先治疗中缬更昔洛韦和更昔洛韦对CMV的病毒衰减动力学相似。抢先治疗的疗程主要根据病毒载量负荷来确定，直至CMV QNAT（定量核酸检测）达到实验室检测阈值以下。一项对照研究显示，每周监测CMV QNAT，连续2次阴性可以有效降低病毒复发。
　　一项荟萃分析显示，口服更昔洛韦（1000mg，每日3次）对比安慰剂无法显著降低术后1年内CMV病的发生率。一项随机对照研究显示，膦甲酸钠和静脉滴注更昔洛韦对造血干细胞移植（HSCT）受者CMV感染的抢先治疗疗效相当。关于西多福韦用于抢先治疗的探索性病例报告显示，受者耐受度较低，4例受者中3例发生严重呕吐，1例发生葡萄膜炎。目前伐昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦用于抢先治疗的数据都非常有限。


　　六、目前常用预防和治疗CMV药物


　　（1）缬更昔洛韦
　　缬更昔洛韦为预防CMV感染的一线用药，服用方便，主要不良反应为骨髓抑制，以白细胞或粒细胞减少最为常见。2023年一项系统综述显示，缬更昔洛韦预防是肾移植受者白细胞或粒细胞减少的独立危险因素，几乎1/4白细胞或粒细胞减少的肾移植受者需要调整缬更昔洛韦的剂量。
　　标准预防用药剂量为900mg，每日1次。我国有文献报道，采用低剂量缬更昔洛韦（450mg/d）进行普遍性预防，CMV感染的发生率显著低于口服更昔洛韦。也有荟萃分析显示，SOT受者使用低剂量缬更昔洛韦和标准剂量相比，CMV发生率相当，但低剂量缬更昔洛韦的使用骨髓抑制的发生率显著降低。
　　缬更昔洛韦进行CMV治疗的用量为900mg，每日2次。成人剂量应根据肾功能状态[内生肌酐清除率（CrCl）]进行调整（表3）。





　　（2）口服更昔洛韦
　　口服更昔洛韦主要有胶囊和分散片剂型，是CMV预防用药，用药剂量1g，每日3次。因其口服生物利用度低，服药负担重，也存在骨髓抑制的风险及耐药风险等不良反应，不推荐用于CMV的抢先治疗和一线治疗。
　　（3）静脉滴注更昔洛韦
　　静脉滴注更昔洛韦是治疗CMV感染或CMV病的一线用药，也用于CMV预防。主要不良反应为骨髓抑制。
　　预防用药剂量为5mg/kg，静脉输注1h以上，每日1次持续2周。
　　治疗剂量为5mg/kg，静脉输注1h以上，每日2次。
　　（4）伐昔洛韦
　　伐昔洛韦在预防肾移植受者CMV病的随机对照临床研究中显示优于安慰剂对照组。但伐昔洛韦的神经系统不良反应发生率较高，目前已发表数据仅说明在肾移植受者预防CMV有临床获益。剂量为2.0g，口服，每日4次。
　　伐昔洛韦因服药经济负担较重，且神经系统不良反应风险较高，不推荐应用于抢先治疗。
　　（5）膦甲酸钠
　　膦甲酸钠是抗CMV的二线治疗药物，因其肾毒性大，不推荐用于预防和一线治疗。膦甲酸钠不依赖于UL97基因的三磷酸化过程，因而UL97基因的单独突变并不会引起该药的耐药，故可用于UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV病治疗，剂量为60mg/kg，每日3次，或90mg/kg，每日2次，静脉滴注。药物不良反应较多，一般不作为CMV病治疗的首选。
　　（6）西多福韦
　　西多福韦是抗CMV的三线治疗药物，批准用于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者CMV视网膜炎的治疗，因其肾毒性大，仅用于UL97和（或）UL54突变型更昔洛韦耐药的CMV治疗。剂量为5mg/kg，每周1次，2个疗程之后改为每2周1次。西多福韦的三磷酸化过程不依赖于UL97基因编码的激酶，作用靶点也非UL54编码的CMV DNA聚合酶，故可用于对上述药物耐药的CMV治疗。糖尿病患者不推荐使用。
　　（7）来特莫韦
　　来特莫韦分别在2017年美国FDA和2022年我国国家药品监督管理局批准用于异基因HSCT（造血干细胞移植）后100d内CMV病的预防，2023年6月美国FDA批准来特莫韦用于预防高危肾移植受者CMV病。
　　来特莫韦有口服片剂和针剂两种剂型，使用剂量为480mg每日1次，与环孢素合用，剂量减少至240mg每日1次。肾功能损伤受者无需调整剂量，轻至中度肝功能损伤受者无需调整剂量。
　　来特莫韦最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹痛，无骨髓抑制的不良反应。
　　2023年发表的一项全球94家移植中心参与的随机双盲对照研究显示，来特莫韦预防肾移植受者CMV病疗效非劣效于缬更昔洛韦，同时来特莫韦比缬更昔洛韦更安全，不良反应发生率更少，尤其是白细胞或粒细胞减少症发生率均显著降低，但现阶段仍缺乏中国肾移植人群使用的数据。
　　（8）马立巴韦
　　马立巴韦于2021年11月23日被美国FDA批准，用于治疗患有移植后CMV感染或CMV病，且对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠耐药或治疗无效的成人和儿童受者（12岁及以上，体质量至少35 kg）。
　　一项关于马立巴韦治疗难治性或耐药性CMV感染的多中心、随机、开放、阳性药物对照的Ⅲ期研究显示，在治疗第8周接受马立巴韦的受者CMV血症的清除率显著高于接受常规治疗的受者，但是马立巴韦和更昔洛韦具有拮抗作用，不可同服，治疗过程中需要监控耐药风险。
　　（9）来氟米特
　　来氟米特具有免疫抑制作用，最初用于成人类风湿性关节炎的治疗。随后发现来氟米特具有抗病毒特性，其机制主要通过干扰受感染细胞质中的病毒衣壳组装发挥抗病毒作用，与已上市药物可能不存在交叉耐药现象。
　　来氟米特于2004年首次应用于肾移植受者CMV感染的治疗。文献报道主要用于耐药CMV感染的挽救性治疗，有单独或联合更昔洛韦或CMVIG等治疗成功的病例报告。但目前尚缺乏系统性的针对来氟米特单用或联用其他药物治疗CMV感染的效果评价。
　　（10）青蒿琥酯
　　青蒿琥酯是一种抗疟疾药，同时对于疱疹病毒也具有较好的活性，目前发表的多数为体外活性研究和动物研究，临床应用数据较少。
　　青蒿素及其衍生物抑制CMV作用机制可能是烷基化p65亚基的DNA结合域，以抑制Sp1和核因子（NF）-κB的结合，从而减少CMV极早期的启动子的激活和相关基因的表达以减少病毒的复制。
　　（11）布林西多福韦
　　布林西多福韦是西多福韦与脂质结合的前体药物，与西多福韦的磷酸基结合，是CMV DNA聚合酶抑制剂。相比于西多福韦，它的血药浓度较高，毒性较小。
　　一项在HSCT（造血干细胞移植）受者中使用布林西多福韦预防CMV的Ⅲ期安慰药对照研究发现，布林西多福韦组相比安慰剂组CMV血症的人数较少，但两组受者的CMV感染发生率相似，布林西多福韦组中的受者严重不良事件更常见，主要不良反应有急性移植物抗宿主病和腹泻。
　　目前注射用布林西多福韦正在研发中，以期减少不良反应。
　　（12）CMVIG（CMV特异性免疫球蛋白）
　　CMVIG可以与CMV表面抗原结合从而使CMV丧失进入宿主细胞的能力。一项荟萃分析显示使用CMVIG可以显著降低SOT受者CMV感染率，目前CytoGam和Cytotect两款CMVIG获美国FDA批准用于预防器官移植受者相关的CMV感染，国内目前无同类产品上市。


　　七、CMV病的治疗


　　临床问题9：目前CMV病的治疗方案有哪些？
　　推荐意见14：静脉滴注更昔洛韦或口服缬更昔洛韦，根据肾功能状态来调整用量（推荐强度A，证据等级1b）。严重或危及生命的CMV病，推荐静脉滴注更昔洛韦作为初始治疗方案（推荐强度A，证据等级1b）。轻、中度CMV病，也可推荐缬更昔洛韦作为初始治疗方案（推荐强度A，证据等级1b），不建议将阿昔洛韦和口服更昔洛韦用于CMV病的治疗（推荐强度A，证据等级1a），存在危及生命的CMV病、CMV肺炎或其他严重疾病时，可考虑加用CMVIG（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见15：静脉滴注更昔洛韦达到临床症状缓解和病毒复制得到控制，推荐改为口服缬更昔洛韦继续治疗（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见16：建议维持CMV病的治疗至少持续抗病毒治疗2周，直至达到以下标准：临床症状缓解，CMV DNA或CMV-pp65抗原转阴（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　CMV病治疗的一线抗病毒药物为静脉滴注更昔洛韦，初始剂量为5mg/kg，每日2次，治疗2～3周或DNA转阴、临床症状好转后，剂量减半或序贯给予口服缬更昔洛韦。中重度受者可酌情减少免疫抑制药用量。有随机对照研究显示，口服缬更昔洛韦和静脉滴注更昔洛韦3周治疗轻到中度CMV病疗效相当。
　　有荟萃分析显示，阿昔洛韦和口服更昔洛韦在普遍性预防和抢先治疗中CMV感染发生率均显著高于静脉滴注更昔洛韦或缬更昔洛韦，在治疗CMV病方面的数据有限。有研究显示大剂量口服更昔洛韦会增加更昔洛韦耐药风险。
　　CMVIG在CMV病一线治疗的数据较少，主要用于辅助治疗，基于目前有限的证据，CMVIG适合治疗成人或儿童心、肺移植受者更昔洛韦耐药CMV感染及严重或复杂病例。
　　一项单臂开放性研究分析静脉滴注更昔洛韦5d，随后序贯缬更昔洛韦16d的方案治疗CMV病，结果显示该联合方案即保证了充足药物暴露和治疗疗效，又可缩短住院时间，从而降低成本并改善患者的舒适度。
　　治疗疗程需要根据临床症状缓解和病毒清除情况来确定，每周1次CMV QNAT或pp65监测以评估病毒载量负荷，直至CMV DNA转阴，基于病毒清除动力学研究CMV治疗至少持续2周。
　　CMV特异性T细胞疗法在SOT受者中的数据较少。最近一项Ⅰ期临床研究发现，体外扩增自体CMV特异性T细胞治疗13例SOT受者复发或更昔洛韦耐药CMV感染，其中有11例受者症状改善，CMV血症消失或病毒载量降低，并且不良反应少。2022年英国移植协会发布的SOT受者CMV管理指南不推荐CMV特异性T细胞疗法用于SOT受者抢先治疗，仅推荐用于科学研究。
　　（1）胃肠道CMV病
　　胃肠道CMV病是SOT受者确诊CMV病中最常见的临床疾病。超过60%的食管受累患者表现为吞咽痛。CMV胃炎的患者报告的唯一临床症状是仰卧位时上腹痛，便血和腹泻是CMV结肠炎最常报告的临床表现。此外患者也可以表现为非特异性症状，包括发热、厌食、体质量减轻、腹痛、恶心、呕吐和（或）腹泻。
　　在一项回顾性队列研究中，对CMV肠炎SOT受者采用静脉滴注更昔洛韦初始治疗6～23d，序贯口服缬更昔洛韦治疗7～194d的方案，51%患者CMV清除痊愈，37%患者死亡。另一项单中心回顾性研究，对20例确诊胃肠道CMV病的肾移植和肝移植受者，均使用静脉滴注更昔洛韦治疗，术后1年内21%患者死亡，CMV可能是死亡原因之一，79%患者CMV清除痊愈。
　　（2）CMV肺炎
　　CMV肺炎是可能危及生命的并发症，尤其是肺移植受者。SOT受者一旦被怀疑或确诊为CMV肺炎时，应适当减少免疫抑制药的剂量。根据SOT受者的临床表现以及CMV病毒载量的清除程度进行个体化治疗。静脉滴注更昔洛韦持续2～4周，或持续至血液中CMV DNA检测连续2次均为阴性后，考虑更昔洛韦剂量减半或改为缬更昔洛韦口服维持治疗4周。
　　治疗期间以及停药2个月内需每周检测CMV DNA，停药2个月后，每2～4周检测CMV DNA。对于伴有危及生命的CMV肺炎或伴有其他形式严重疾病的SOT受者，可以在现有抗病毒治疗方案的基础上加用丙种球蛋白或CMVIG。对于CMV R-的SOT受者，建议早期联合使用CMVIG。
　　（3）CMV肝炎
　　CMV肝炎常见于原位肝移植受者。CMV肝炎的发生，尤其是原位肝移植后，取决于多种因素，包括供受者血清学状态、抗CMV药物的预防和免疫抑制程度。CMV肝炎与原位肝移植受者的丙型病毒性肝炎复发、胆管缺失综合征和排斥反应相关，引起慢性胆汁淤积，最终可导致同种异体移植失败和总生存率降低。
　　CMV肝炎确诊标准详见表2，与其他CMV疾病不同，由于外部混杂因素（如急性或慢性同种异体移植物排斥反应）较多以及药物相关肝损伤的发生率较高，目前无拟诊的CMV肝炎诊断标准。
　　一项回顾性队列研究对24例确诊CMV肝炎的肝移植受者静脉滴注更昔洛韦2～3周，结果显示，患者临床症状显著好转，移植物均没有因CMV肝炎而失功。2021年发表的综述推荐静脉滴注更昔洛韦或口服缬更昔洛韦治疗，减少免疫抑制药的用量，治疗的疗程要根据个体临床症状缓解和实验室检查来确定。
　　（4）CMV视网膜炎
　　CMV视网膜炎在AIDS患者中比较常见。近期的研究显示，SOT受者CMV视网膜炎的发生率约为8.7%。国际AIDS学会2023年HIV成人和青少年机会感染的预防和治疗指南中强烈推荐根据抗CMV药物的耐受程度、药物的暴露史以及可能的病变部位对CMV视网膜炎进行个性化治疗，同时积极邀请眼科医师参与会诊。
　　单独口服缬更昔洛韦，单独静脉滴注更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦初始治疗，口服缬更昔洛韦序贯治疗均推荐为CMV视网膜炎的一线治疗，初始治疗疗程最少14～21d，随后序贯治疗疗程需根据视网膜检查来确定。静脉滴注膦甲酸钠和西多福韦可考虑为替代治疗方案，但需要警惕药物不良反应。
　　（5）CMV脑炎
　　CMV脑炎是一种罕见疾病，最常见于免疫功能严重受损的患者，临床主要表现为脑炎、脑膜脑炎、脑室脑炎和脊髓多神经根炎，通常和其他病毒感染引起的临床表现难以区分。确诊CMV脑炎的标准详见表2。
　　截至目前CMV脑炎相关的治疗报道都是病例数有限的系列病例报告或单个病例报告，国际AIDS学会2023年HIV成人和青少年机会感染的预防和治疗指南中勉强推荐神经系统CMV病一线治疗使用静脉滴注更昔洛韦联合膦甲酸钠，治疗疗程和口服缬更昔洛韦的使用目前没有相关数据。


　　临床问题10：CMV病二级预防和其他辅助治疗有哪些？
　　推荐意见17：高危肾移植受者可以考虑进行二级预防，不推荐用于所有肾移植受者，二级预防的疗程主要基于受者CMV感染复发的风险来考虑（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见18：对中、重度CMV病受者，应考虑减少或停用免疫抑制药（推荐强度A，证据等级1b）。咪唑立宾与更昔洛韦具有协同抗CMV作用，亦可将霉酚酸类药物转换为咪唑立宾（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　二级预防是指在完成CMV治疗疗程后，继续使用标准预防剂量的抗CMV药物进行长期CMV预防。
　　研究显示高危SOT受者CMV病治疗复发比例高达35%，为了避免CMV复发而进行1～3个月缬更昔洛韦二级预防，但目前这种干预尚未得到证实。一项回顾性队列观察研究显示，平均二级预防时间60d后CMV复发率仍高达21.7%，与对照组相比，CMV感染和无复发生存率差异无统计学意义，但二级预防显著增加患者的生存率（5.8%比28.6%，P =0.003）。
　　免疫抑制强度会影响CMV病治疗效果，减少免疫抑制药用量可以辅助CMV病的治疗。较低的钙调磷酸酶抑制剂血药浓度与CMV DNA清除时间显著相关。
　　一项前瞻性队列研究显示，包含咪唑立宾的维持免疫抑制方案组CMV病的发生率较低。同时体外研究显示，咪唑立宾抑制鸟苷酸合成，降低了CMV感染细胞中鸟苷酸数量，从而间接增加更昔洛韦在病毒细胞中的浓度而增强了其抗病毒作用。


　　八、难治和更昔洛韦耐药CMV感染或CMV病的治疗


　　临床问题11：如何管理难治和更昔洛韦耐药的CMV感染或CMV病？
　　推荐意见19：有如下情况时应考虑耐药性的产生：（1）接受延长的抗病毒治疗，包括抗病毒预防性用药或抢先治疗；（2）接受全剂量更昔洛韦/缬更昔洛韦治疗≥2周，CMV病的临床症状及体征无明显改善、且病毒载量不减少，或者反而上升；（3）存在其它可致耐药性产生的危险因素（推荐强度D，证据等级5）。应对其进行CMV基因型检测，其准确性优于耐药表型检测（推荐强度B，证据等级2c），mNGS可用于CMV的耐药检测（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见20：加大静脉滴注更昔洛韦剂量进行经验性治疗（增至10mg/kg，每日2次），但需要关注骨髓抑制的不良反应以及根据肾功调整用量，或联用全效剂量膦甲酸钠（推荐强度B，证据等级2c）。也可选择西多福韦（推荐强度B，证据等级2c）和马立巴韦，但仍需积累中国人群的数据（推荐强度B，证据等级2b）。如果可以进行CMV的耐药检测，具体参考CMV基因型检测结果进行更精准的治疗（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见21：辅助治疗措施，包括CMVIG或免疫球蛋白（推荐强度B，证据等级2b），来氟米特或青蒿琥酯联合应用有助于抗病毒协同作用（推荐强度C，证据等级4），CMV耐药的受者谨慎减少免疫抑制药的用量（推荐强度B，证据等级2c），可将钙调磷酸酶抑制剂类药物换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（推荐强度B，证据等级2c），也可将霉酚酸类药物换为咪唑立宾（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　在适当剂量的抗病毒治疗至少2周后，体征和症状恶化或进展为终末器官疾病被认为是难治性CMV感染。
　　当适当剂量的抗病毒治疗至少2周后，临床体征和症状没有改善认为是疑似难治性CMV感染。
　　存在病毒基因改变，导致对一种或多种抗病毒药物的敏感性降低被认为是耐药CMV感染。由于临床广泛长期采用更昔洛韦进行术后CMV感染的防治，很多体外耐药研究显示更昔洛韦耐药的CMV感染的发生风险有增加趋势。更昔洛韦耐药指更昔洛韦发挥活性的基因（如UL97基因）或病毒复制基因（如UL54基因）发生突变。
　　CMV耐药的危险因素包括CMV D+/R-、口服并长期使用更昔洛韦（>3个月）、高病毒载量（>10^3 copies/mL）及高效免疫抑制药的应用。
　　系列病例报道了大剂量更昔洛韦治疗耐药CMV病有一定疗效，但骨髓抑制发生率较高。
　　单中心回顾10年研究评估膦甲酸钠治疗耐药或难治CMV病的疗效，33%治疗失败，51%发生肾损伤。两项单中心回顾研究评估西多福韦治疗更昔洛韦耐药CMV病。其中一项研究显示50%受者治疗无效，同时37.5%受者发生肾毒性。另一项研究显示9例受者中有7例病毒清除，2例部分缓解，但4例受者发生不同程度的肾损伤，其中3例发展为肾衰竭。
　　马立巴韦于2021年11月23日被美国FDA批准，在一项治疗难治性或耐药性CMV感染的多中心、随机、开放、阳性药物对照的Ⅲ期研究中，在治疗第8周接受马立巴韦的患者CMV血症的清除率显著高于接受常规治疗的患者，但是治疗过程中需要监控马立巴韦的耐药风险。
　　目前更昔洛韦耐药的治疗方案十分有限，包括降低免疫抑制药用量、应用CMVIG、加大更昔洛韦用量、换用或联合使用其他的抗病毒药物等。图2为具体推荐用于更昔洛韦耐药的监测和治疗路径。
　　有限的病例报告显示来氟米特和青蒿琥酯可以治疗难治或耐药CMV感染或CMV病，但其临床效果仍存在争议。
　　有临床研究显示换用mTOR抑制剂显著降低CMV病的发生风险，可能是治疗肾移植受者难治和耐药CMV感染或CMV病的有效辅助措施。
　　咪唑立宾抑制鸟苷酸合成，可以通过抑制免疫细胞DNA和RNA的合成而发挥免疫抑制作用，同时体外研究显示其可以抑制CMV DNA而发挥直接抑制CMV复制的作用，作用机制不同于更昔洛韦、膦甲酸钠和马立巴韦。





　　九、CMV合并其他感染的防治


　　临床问题12：如何防治肾移植受者CMV合并耶氏肺孢子菌（PJ）感染？
　　推荐意见22：CMV预防可降低合并PJ感染的风险（推荐强度B，证据等级2b）。对于重症或初始治疗欠佳的受者，可联合应用棘白菌素类药物（如卡泊芬净）治疗（推荐强度B，证据等级2c），联合治疗时根据其病情严重程度可适当减少免疫抑制药的用量（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　荟萃分析和多中心研究显示CMV感染和PJ感染的发生存在显著关联，研究表明PCR检测到血中CMV DNA阳性是耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）发生的危险因素。机制包括CMV感染可引起免疫抑制状态，或通过触发同种异体移植排斥反应和免疫抑制药的使用而增加PJ感染风险。有学者认为CMV预防可降低PJP发生风险，对于有CMV感染的受者，可延长PJP预防疗程。
　　对于合并感染的诊断，有病例报告使用mNGS检测肺泡灌洗液样本可辅助诊断CMV合并PJ混合感染，治疗推荐口服或静脉复方磺胺甲噁唑联合静脉滴注更昔洛韦的治疗方案。对于重症或初始治疗欠佳的受者，可联合应用棘白菌素类药物（如卡泊芬净）治疗，联合治疗时，根据其病情严重程度可适当减少免疫抑制药的用量。


　　临床问题13：如何防治肾移植受者CMV合并BK病毒（BKV）感染？
　　推荐意见23：CMV合并BKV感染发生时机早于单一病毒感染，病毒载量峰值亦高于单一病毒感染（推荐强度B，证据等级3b）。肾移植术后应定期监测CMV及BKV，尤其注意合并感染的情况，需在抗CMV药物治疗的同时尽早调整免疫抑制药剂量进而改善预后（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　两项回顾性研究显示CMV合并BKV感染在肾移植受者中的发生率分别为8.2%和10.5%。合并感染相对于单纯病毒感染发生时间更早，中位时间为术后3～6个月。相较于单纯病毒感染，合并感染组受者的CMV、BKV中位病毒载量峰值均较高，提示彼此之间可能存在相互促进的危险因素。因此检测到任何一种病毒感染都强烈提示需要监测另一种病毒感染风险，肾移植术后两种病毒的监测均可参考各自指南的推荐。
　　此外，合并感染组更容易发生急性排斥反应、估算肾小球滤过率降低、BKV肾病、移植物功能不良和移植物丢失，但与受者生存率无关。
　　针对CMV感染临床上有明确有效的抗病毒药物治疗，但尚缺乏抗BKV的药物，降低免疫抑制强度是目前针对BKV感染的有效治疗手段。有报道显示适当减少甚至停用霉酚酸类药物对合并感染的受者可能有效。
　　mTOR抑制剂可降低BKV和CMV复制，高他克莫司浓度与BKV或CMV DNA血症显著相关，因此尽早从他克莫司/霉酚酸类药物转换为低剂量他克莫司/mTOR抑制剂可改善此类受者预后。


　　临床问题14：如何防治肾移植受者CMV合并新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染？
　　推荐意见24：监测和防治CMV感染可抑制肾移植合并新型冠状病毒肺炎（COVID-19）受者的炎症反应，改善受者预后（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　在一项系统综述中，495例COVID-19患者中活动性CMV感染率为25%（95%可信区间1%-63%），相较于单纯感染，合并感染患者CMV DNA载量峰值更高。CMV感染可加剧COVID-19患者临床病程和诱导细胞因子风暴。相关分析发现SARS-CoV-2的增殖可诱导细胞因子分泌增加，从而使肺损伤加重。
　　监测和防治CMV感染可抑制肾移植合并COVID-19患者的炎症反应，改善患者预后。研究显示淋巴细胞减少症是COVID-19患者不良结局的风险因素，治疗措施包括中低危COVID-19患者中降低缬更昔洛韦剂量，或使用不存在骨髓抑制作用的抗CMV药物。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：中华医学会器官移植学分会,中国医师协会器官移植医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会.中国肾移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南（2023版）[J]. 器官移植. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024096.
来源：【原创】器官移植（2024-04-03）[url=https://mp.weixin.qq.com/s/nLHEgaB3xnv-2MoPXHjHpw]https://mp.weixin.qq.com/s/nLHEgaB3xnv-2MoPXHjHpw[/url]


【链接】
摘读：器官移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87108