《移植肾切除临床诊疗指南》（2024）15条推荐意见

大光

　　移植肾切除术作为处理失功移植肾的一种方法，目前仍存在争议。是一项难度较大、具有一定风险的手术，与肾移植失败受者再次肾移植成功率和长期预后密切相关。
　　为了进一步规范肾脏移植术后肾移植失败受者临床诊疗管理，降低移植肾切除手术风险，提高肾移植失败受者近、远期存活率和改善受者生活质量，中华医学会器官移植学分会组织制定了《移植肾切除临床诊疗指南》，于2024年4月发布。本指南围绕肾移植失败受者移植肾切除管理决策、切除适应证、切除时机、切除手术方式选择、切除术后并发症、切除围手术期管理、切除后免疫抑制剂管理等临床问题，提出15条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、移植肾切除术前的管理


　　临床问题 1：移植肾失功受者是否切除移植肾？
　　推荐意见1：推荐根据获益和风险预期以及临床具体情况，个体化决定是否切除失功的移植肾。对于符合再次移植条件的受者，尽量不切除移植肾和停用免疫抑制治疗。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见2：不推荐无症状的移植肾失功受者切除移植肾（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见3：推荐对受者移植肾失功的原因进行全面评估，减停免疫抑制剂将增加移植肾切除的风险（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　移植失败后的移植肾切除术尚有相当大的争议。一项纳入13项回顾性研究的系统分析表明，在接受再移植的受者中，移植肾切除术的发生率在20%～80%之间，移植肾切除术与并发症和死亡率发生风险呈显著正相关。此外，移植肾切除术还有其他潜在的缺点，如失去残余的移植肾内分泌功能和排尿量。
　　移植肾切除术和人类白细胞抗原（HLA）高致敏之间的关系也存在争议，其中一些队列研究显示了相互矛盾的结果。移植肾切除术对群体反应性抗体水平（PRA）的影响：13项研究中7项研究显示，接受肾切除术的受者的PRA水平明显高于未接受肾切除术的受者；而13项研究中其他的6项小型研究表明，这与肾切除术的潜在适应证和免疫抑制的管理有关，而不是肾切除术本身造成的。
　　同样在移植肾切除手术是否与再次移植后移植物功能延迟恢复（DGF）和急性排斥反应相关性的分析时也存在争议，所有这些分析都受到指征偏差的严重影响，再移植后较高的DGF发生率和急性排斥反应可能是致敏化的标志，而并不一定与移植肾切除术本身有关。该研究认为：①移植肾切除术与并发症的发生率和受者死亡率相关；②移植肾切除术与HLA抗体产生的风险增加有关；③移植肾切除术后HLA抗体的产生与停止免疫抑制治疗和供-受体不匹配有关；④对于符合再次移植条件的受者，尤其是较高免疫风险的受者（如高供体-受体HLA表位错配和HLA-DQB1错配），应避免移植肾切除术和免疫抑制剂的停用。另一项英国的单中心队列研究显示，重新登记的移植受者，HLA特异性抗体的产生风险增加了3倍，但在停止减少免疫抑制剂后，就没有这种风险。因此移植肾切除手术应根据移植肾失功的原因及受体的获益与风险来个体化管理。
　　是否需要切除无症状的失功的移植肾是有争议的。Budhiraja等认为，失功肾的保留对人/肾存活率无明显影响，无并发症的移植肾失功受者不需要进行移植肾切除手术，也没有明确的证据表明移植肾失功受者进行移植肾切除手术能改善预后。
　　研究表明，移植肾功能较差的受者，心血管疾病和感染发生率较高，这将导致其死亡风险增加。为改善移植肾失功受者群体的预后，我们有必要在移植肾切除手术前根据受者失败的原因、地域和资源的差异，提供多学科团队的指导和建议。这些建议包括：联合移植/晚期肾脏护理的开始时间、再移植的最佳时机、免疫抑制剂减停方案等。减停免疫抑制剂的主要并发症是严重的急性排斥反应导致的移植物不耐受综合征，如果停药迅速，多达50%的受者会发生移植物不耐受综合征。多数移植不耐受发生在停药6个月内，几乎所有停药受者在移植失败后的2年内都会出现移植物不耐受综合征。因此，重新透析治疗的第一年，应高度警惕移植物不耐受综合征的发生。一旦出现严重的不耐受综合征，则将增加移植肾切除的风险。


　　临床问题 2：哪类受者适合移植肾动脉栓塞介入治疗？
　　推荐意见4：推荐对于手术风险高的移植物不耐受综合征的受者，可先采用移植肾动脉栓塞介入治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　移植物不耐受综合征，是一种与移植失败相关的慢性炎症状态，表现为移植物疼痛、发热、血尿、炎症标志物升高和血小板减少、不适和难治性贫血。在重返透析的受者中，移植物不耐受综合征的发生率高达30%。
　　经皮导管血管栓塞术（TVE）是指通过导管向移植肾血管内注入栓塞物质，从而阻塞血流以达到预期治疗目的的技术。移植肾血管栓塞后常出现短暂的栓塞后综合征，主要表现为发热和局部疼痛，需要对症治疗，可短期使用激素来预防。一项法国回顾性队列研究比较了血管栓塞作为一线治疗与手术切除的疗效和安全性，血管栓塞总成功率为84.4%，仅5例受者需要后续移植物手术切除，栓塞后2例出现穿刺部位血肿，手术切除组有14例出现一种或多种并发症。Takase等回顾性分析了移植肾切除和TVE对移植肾失功受者的治疗效果，发现移植肾切除组的病死率明显高于TVE组，但需要注意的是，TVE不能用于移植肾破裂或移植肾血管血栓形成的受者。多项研究证实，相比于移植肾切除术，TVE是一种创伤较小的替代技术，特别是对于手术风险高的受者。


　　二、移植肾切除手术管理


　　临床问题3：早期切除移植肾的指征有哪些？
　　推荐意见5：早期出现危及生命的肾脏移植手术严重并发症、无法修复的移植肾破裂、超急性或难治性急性排斥反应治疗无效时，建议尽早切除移植肾（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　移植肾脏切除主要包括移植早期和晚期两个时间段。
　　发生在术后3个月内的移植肾失功、移植肾切除者称为急性移植肾失功。急性移植肾失功多发生在术后早期的1～2个月内，为早期移植肾失功。国内一般以6个月为界限，也有国外文献以1年为界限分为早期移植肾切除和晚期移植肾切除手术。
　　移植肾切除的适应证可分为三类：①与移植肾相关的适应证；②与免疫抑制治疗相关的适应证；③仍有争议的适应证。如果与移植肾或免疫抑制治疗相关的适应症，危及生命时，及时移植肾切除。是否推荐有争议的适应证实施移植肾切除术目前尚不清楚。
　　术后早期移植肾切除适应证有：肾移植术后早期发生的严重手术并发症（如：移植肾破裂无法修补；移植肾动脉或静脉血栓形成或血管扭转造成肾脏坏死）、供者来源的感染所导致的感染性移植肾动脉破裂、因超急性排斥反应而导致的手术失败、原发性移植肾无功能、复发性尿路感染等。研究表明，血栓形成和急性排斥多出现在移植术后1周内，血栓脱落可危及生命，如果受者早期出现相关临床症状，应积极诊断并尽早实施移植肾切除手术。心脏死亡器官捐献（DCD）和扩大标准供者（ECD）肾脏移植是早期移植肾丢失的高危因素，供肾可能存在热缺血时间长，造成早期移植肾血管栓塞和移植肾无功能等，另外感染引起的DCD供肾丢失较其他类型增加，由于DCD供体在ICU治疗时间常较长，存在多重耐药病原菌感染可能，而移植后受者处于免疫抑制状态，多重耐药病原菌感染难以治疗，导致移植肾破裂或动脉吻合口出血，需移植肾切除。报道早期切除移植肾病例中，DCD供肾比例可高达45%。
　　术后早期移植肾切除的病例，如超急性排斥反应、肾脏或肾动脉破裂，受者处于尿毒症状态，一般情况比较差，多在紧急情况下进行，应及时手术切除。研究表明早期移植肾失功对比晚期移植肾失功的受者移植肾切除率更高、时间更早。在接受移植肾切除手术的移植肾失功受者中，移植术后3～6个月的受者最多。Sener A等研究认为，移植肾存活时间＜6个月的移植肾失功受者,移植肾切除显著降低受者产生抗体的风险，该研究对比了132例移植肾失功受者，移植肾切除术同减停免疫抑制剂对移植肾失功后不同时间点PRA的影响，中位随访时间为47个月。早期移植肾失功受者中，移植肾切除组PRA从移植肾失功时的46%下降至末次随访时的27%；相反，减停免疫抑制剂组的PRA继续上升。在末次随访时，晚期移植肾失功受者两组间的PRA均保持升高。因此，移植肾切除术可能在限制早期移植失败受者致敏性方面发挥作用，但对晚期移植失败受者无影响。多项单中心研究也显示，早期因各种原因导致的移植肾失功多建议及时手术切除，多以6个月为界，但在不同中心指征的把握也不同，有的建议12个月内出现的移植肾失功都应该切除。


　　临床问题4：晚期切除移植肾的指征有哪些？
　　推荐意见6：建议移植术后晚期出现难以治愈的移植肾恶性肿瘤、反复难治性的尿路感染、移植物不耐受综合征、移植肾导致的恶性高血压、反复难治性肉眼血尿、需停用免疫抑制剂、为再次移植创造空间时可切除移植肾。移植肾慢性失功发生严重急性排斥反应时，建议控制排斥反应后再行移植肾切除。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见说明：
　　Ghyselen L等总结了关于移植肾切除的多项小型的回顾性研究，在这些报道中，肾移植术后晚期移植肾切除的适应证主要包括：移植物不耐受综合征；肾动脉狭窄导致无法控制的严重高血压；尿路梗阻或并发严重的感染经治疗无效；移植肾输肿瘤或结核；移植肾失功拟行第三次肾移植，需切除移植肾提供移植部位等。
　　晚期移植肾切除者，如移植肾失功、发现肿瘤等，病情相对平稳，应做好充分的术前准备。Delgado等人对149名晚期接受移植肾切除受者进行了回顾性研究，这些受者因免疫抑制剂减停发生移植肾不耐受综合征而需要移植肾切除时，术前重新实施了类固醇治疗（每日20mg或1mg/kg泼尼松龙或脉冲静脉注射甲基泼尼松龙500mg），急性炎症消退后再行移植肾切除术。另一项多国参与的调查研究也证实了以上方案，在移植失败受者中被普遍采用。


　　临床问题 5 移植肾感染受者移植肾切除手术指征？
　　推荐意见7：多重耐药菌感染和手术部位侵袭性真菌感染一旦出现移植肾血管破裂，建议尽早切除移植肾（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　器官移植是泛耐药细菌感染的高危因素之一。国外研究显示在肾脏移植受者中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染率达26%。多重耐药菌的临床症状主要以局部症状为主，包括局部红肿、压痛、渗液（脓）、切口愈合不良和坏死等；全身表现无特异性，主要表现为发热、乏力和食欲下降，严重者可出现脓毒血症。切口深部或器官/腔隙感染还可出现移植物及其周围积液（脓）、血肿和脓肿，出现引流液增多、混浊，甚至呈脓性，若累及血管可引起血管破裂而导致大出血、休克等。难以修复或多次发生的移植肾血管破裂，应尽早切除移植肾。
　　肾移植术后手术部位侵袭性真菌病（IFD）主要表现为真菌性肾动脉炎，可导致假性动脉瘤，严重者可导致移植肾动脉破裂，起病急骤、发展迅速，伴血压下降甚至休克。部分受者表现为移植肾脓肿或尿性囊肿，可有发热、尿路刺激症状等非特异性表现。肾移植术后IFD一旦发生移植肾动脉破裂，单纯裂口修补可能再次大出血。


　　临床问题6：移植肾肿瘤是否需要进行移植肾切除手术？
　　推荐意见8：移植肾实体肿瘤和移植肾输尿管肿瘤首选手术治疗，可视移植肾肿瘤种类、位置、分期选择适当的手术方式（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　美国USRDS统计 1995～2001年35765例移植病例数据显示，与普通人群对比，移植后肿瘤发生率增高2～3.12倍，而肾脏肿瘤发生率增高约15倍。肾移植受者癌症相关死亡的总体风险超过未接受肾移植的受者的5～10倍。移植肾实体肿瘤可能来源于供体也可能为肾移植术后新发，具体比例并不明确。与非移植人群一样，多年来肾切除术一直被认为是首选治疗。Griffith JJ等总结了从1988年到2015年56项相关研究。在163例受者中共发现了174个移植肾肿瘤。有15例（9.2%）通过DNA检测证实了恶性细胞来源于供体。这些肿瘤的治疗方法包括肾部分切除术（67.5%）、根治性肾切除术（19.4%）、经皮射频消融术（10.4%）和经皮冷冻消融术（2.4%）。在131例（80.3%）接受保留肾单位干预的受者中，10例（7.6%）恢复透析，8例（6.1%）在平均2.85年的随访中出现肿瘤复发。在110例（67.5%）接受肾部分切除术的受者中，3.6%在平均3.12年的随访期间发生了局部复发。
　　肾细胞癌在移植肾中的发生率较低（0.19%～0.5%）。Favi E等对28项相关研究进行了系统评价，结果显示：消融治疗可用作良性肿瘤或T1a N0 M0恶性病变的受者移植物切除术和保留肾单位手术的有效和安全的替代方案，主要优点是简单可行、微创、术中时间短、出血风险低、术后并发症发生率低、保留同种异体移植物功能和住院时间短。局限性则是无法获得明确的组织学诊断和随访困难。其他研究表明：移植肾肿瘤数是低级别的T1病变，透明细胞癌或乳头状肾细胞癌。数肿瘤可通过肾部分切除术（67%）、根治性肾切除术（19%）和经皮消融术（12%）治疗。多中心研究的结果表明：保留肾单位手术（NSS）是一种很好的治疗小于4cm移植肾（RCC）的方法，是安全的、适当的选择，具有良好的长期肾功能和肿瘤结局。
　　由于尿路上皮癌常多灶性起病，且容易沿尿路上皮播散，因此，肾移植术后的移植肾输尿管尿路上皮细胞癌受者不推荐保留肾脏手术，也不推荐肾部分切除术和肾盂肿瘤开放切除术。


　　临床问题7：移植肾切除手术方式如何选择？
　　推荐意见9：建议根据移植后的时间、肾脏具体情况个体化选择移植肾切除的手术方法。肾移植术后短期内（3～6周）可选择包膜外切除移植肾。（推荐强度B，证据等级2a）
　　　推荐意见10：对于肾移植术后晚期肾周粘连严重的移植肾，可选择包膜内切除或经腹腔入路包膜外切除移植肾（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见11：在某些情况下先行血管栓塞会降低移植肾切除手术的风险（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　移植肾切除手术一般由原手术切口进入，切除方法可分为肾包膜外切除和肾包膜内切除。包膜外切除是指在移植肾包膜外进行解剖、游离，从而切除包括肾包膜、输尿管和大部分移植血管在内的移植肾，适用于早期移植肾切除。然而，术后远期肾包膜与周围组织往往粘连严重，通常需要采用包膜下切除技术，即在肾包膜内进行解剖、游离并切除移植肾。移除肾脏后留下的肾囊壁十分光滑，可以电灼囊壁以利形成黏连止血。若囊腔过大，也可间断缝合数针关闭囊腔。这种技术的缺点是可能会保留大量的供体组织，并且在供体肾肿瘤的情况下，它不能提供一个清晰的肿瘤边缘。这两种技术都有可能造成髂动脉的损伤，因此在手术过程中和术后应确认下肢灌注。研究表明，移植晚期采取包膜内切除可缩短手术时间，减少术中出血，两种手术方式对预后及再次移植的致敏性并无显著影响。
　　目前已有微创手术的报道，如腹腔镜和机器人替代开放的移植肾切除手术方式，但这些方法目前还没有广泛使用，文献仅限于病例报告。这些方法的优点是降低了失血和感染的风险。近些年，出现一种新兴的经腹腔入路切除腹膜外移植肾的术式，即经腹腔腹膜开窗包膜外切除移植肾。该术式的优势在于可以更完整地切除移植物；另外，由于移植肾所处的腔隙与腹膜之间存在开口，腔隙中的液体会被动引流，从而将血肿和脓肿形成的风险降至最低。此外，该术式不会显著增加手术时间，还可以通过减少整体并发症的发生率和病死率，从而降低再次干预的发生率并缩短住院时间。
　　有研究表明在进行移植肾切除手术前进行TVE可以减少手术失血量、术后输血量并缩短手术时间，从而降低手术风险。由于不同的手术方式各有优缺点，适用的手术时机不尽相同，鉴于不同研究的结果差异很大，对于移植肾切除术的最佳时机和最合适的手术方法还无法得出强有力的结论，各中心的手术经验和适应证的紧迫性是目前选择的重要影响因素。


　　三、移植肾切除术的围手术期及术后管理


　　临床问题8：移植肾切除的并发症有哪些？
　　推荐意见12：移植肾切除手术常见并发症是出血和感染，其他并发症还有血管并发症、淋巴漏、膀胱瘘、闭孔神经损伤、肠道损伤等（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　移植肾切除手术是一种高风险手术，具有较高的并发症发生率与病死率。并发症主要包括术中和术后出血以及感染，发生率可达4.3%～82.0%，而病死率可达1.2%～39.0%，甚至更高。肾切除术相关报告的发病率和死亡率在不同的病例系列、时代和适应证中差异很大。多数研究表明，受者进行移植肾切除手术在生存方面并无明显获益，且移植肾切除手术可能增加受者致敏的风险，因此建议无症状的移植肾失功受者保留丧失功能的肾脏。Ghyselen L等对13项回顾性研究分析表明：移植肾切除的并发症死亡率在0～11%之间，死亡原因包括：术后感染、出血、肠缺血和血管内凝血功能障碍等；并发症发生率在5%～48%之间，术后出血和血肿形成是最常见的术后并发症；其中，移植肾切除术后出血发生率为3%～24%，感染发生率是2%～15%，伴有较高的病死率。美国的肾脏数据系统显示败血症和充血性心力衰竭也是最常见的术后早期并发症，淋巴漏、膀胱瘘、闭孔神经损伤、肠道损伤等也有一定的发生率。移植肾切除后血管并发症如：假性动脉瘤形成等，可行血管重建或血管支架植入治疗。移植肾切手术既有优点也有缺点，由于相关的高发病率和死亡率，不同时期的移植肾切除术前均应明确手术适应证并选择合适的手术方式。


　　临床问题9：移植肾切除围手术期透析方案如何选择？
　　推荐意见13：建议移植肾切除术后首次透析治疗根据病人具体情况而定。晚期移植肾失功受者手术前一天进行一次透析治疗，术前或术后透析时应合理选择抗凝方案，控制液体出入量（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　术后早期移植肾切除的病例，多数是急诊手术，如超排、肾脏或肾动脉破裂。受者仍处于尿毒症状态，一般情况比较差。肾脏破裂出血多发生于DGF的病人，此时若液体出入量控制不好很容易造成肾脏肿胀、破裂。术中要特别注意心脏功能，防止发生心衰或电解质紊乱引起的心律失常。失血较多者可适当输血。术后严密监测生命体征，注意记录伤口的引流量。同时及时纠正低蛋白血症，以促进伤口愈合。晚期移植肾失功受者术前应充分做好术前准备，尤其是术前一天透析治疗，可以防止容量负荷过重导致的心衰和水电解质紊乱。术后3～4天待引流管中引流液逐渐减少后可拔除引流管。这些受者依靠透析来维持生命，术后尽快安排血液透析纠正水电解质紊乱，另一方面要注意透析中应用肝素可加重伤口出血。此外，感染是围术期主要并发症之一，要合理应用抗生素预防感染。贫血严重者可适当输血。同时可补充血浆和白蛋白以纠正低蛋白血症。


　　临床问题10：移植肾切除受者是否需要心理筛查和治疗？
　　推荐意见14：建议对移植肾失功受者肾切除前后常规社会心理筛查和心理治疗（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　移植肾切除会对受者造成严重的心理创伤，部分受者会在移植肾切除前后出现精神疾病。据报道，在移植后，移植肾失功会造成受者存在持续的心理风险：无论移植结果是否符合预期，移植受者持续有显著的情绪反应，包括焦虑、失眠和抑郁等。特别是接受活体捐献的移植失败的受者会经历长时间的内疚情绪。受者会经历与肾移植手术感知损失相关的抑郁、焦虑等。与同龄的一般人群相比，移植肾切除受者组，抑郁和焦虑的发生率，以及自杀行为的风险显著增加。


　　临床问题11：如何进行移植肾切除后免疫抑制方案的调整？
　　推荐意见15：建议根据移植肾切除时间、受者病情、是否计划进行再次肾移植，停用或者个体化调整免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　肾切除术后可导致供体特异性抗体（DSA）和非DSA HLA抗体的长期产生，并对再次移植配型机会产生负面影响。移植肾切除后受者免疫抑制治疗考虑以下因素：维持透析后受者免疫抑制治疗的相关风险、再次肾移植排队等待的益处、减量和停药带来的其他临床益处、以及超敏反应的风险。
　　晚期移植肾失功伴有肾病复发者无需采用过度的免疫抑制治疗。
　　对于1年内有再次移植计划的受者，目前主流观点认为应继续服用免疫抑制药。Davis等认为，当移植肾失功受者预计在1年内能够进行再次肾移植时，可以维持原免疫抑制方案或将抗代谢药物的使用剂量减半，以降低致敏风险。此外，该调查研究显示，58%的临床医师会对1年内有再次移植计划的受者维持免疫抑制剂使用。
　　对于短期内无再次肾移植计划的移植肾切除受者，通常在恢复透析后的1年内停用免疫抑制药。Gómez-Dos-Santos等认为，对于非早期移植肾失功受者可以首先停用抗代谢类药物，然后在6～8周后停用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物，并开始每月减少2.5mg糖皮质激素直至停用。常规根据病情选择以下方案：①移植后立即切除移植肾的，如果已经完全切除了所有的供体组织，就不需要持续进行免疫抑制；②移植早期（在最初几天内），即使在24小时内接受肾切除术的受者中也会出现HLA抗体，因此应逐步停止免疫抑制治疗方案；③移植晚期可能会保留供体组织，如果计划进行再移植，免疫抑制治疗方案的退出应该是渐进的，其速度与移植失功后返回透析的受者相似；如果不计划再移植，免疫抑制治疗方案可以更快的退出；④如果存在免疫抑制相关的并发症如皮肤癌等，且再次移植预期延迟时，可在移植失败或移植肾切除后停止免疫抑制治疗。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024年4月28日）
https://mp.weixin.qq.com/s/W6uVtzvej1nODdny_o1xjw
原文通信作者：王长安（郑州市第七人民医院　Email：wangchangan1964@163.com）


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《再次肾脏移植临床诊疗指南（2023版）》18条推荐意见概览
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《移植肾慢性损害临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览
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移植肾失功后的管理
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