《ABO血型不相容亲属活体肾脏移植临床诊疗指南（2024版）》21条推荐意见概览

大光

　　在器官来源问题没有得到根本性解决之前，不断拓展器官来源是器官移植领域的永恒主题。亲属活体肾脏移植不仅能有效解决器官资源短缺的问题，还能让亲属受者实现抢先移植，ABO血型不相容亲属活体肾脏移植（ABO-incompatible living donor kidney transplantation, ABOi-LDKT）更是实现了跨越血型障碍，是扩大活体供体库的主要措施之一。
　　ABO血型系统是由红细胞上的A和B抗原以及不表达这些抗原的人血清中相应的抗体组成。ABO抗原既存在于红细胞表面，也存在于其他组织细胞表面和分泌物中。A血型包括A1和A2两种亚型，A1亚型更为常见，约占80%以上的A血型个体。A2亚型表达少量A抗原，A2亚型在ABO不相容肾脏移植中相关的免疫风险明显较低。
　　自1955年首次报道ABO血型不相容肾脏移植以来，世界各地纷纷有成功报告，经过几十年的发展，ABOi-LDKT远期预后与ABO血型相容肾脏移植相当甚至更好，同时也具有更好的经济效益。英国一项关于儿童亲属肾脏移植的多中心随访研究，共纳入711例活体供肾脏移植中，其中23例为ABOi-LDKT。在移植后中位随访6.8年（3.6～14.0年），患者生存率分别为87%、100%。目前，无论是在成人还是儿童亲属肾脏移植，ABO血型已经不再是肾脏移植的独立危险因素。对于需要二次肾脏移植的患者来说，ABO血型不相容肾脏移植也是一种可供选择的方法。
　　ABOi-LDKT相比ABO血型相容亲属活体肾脏移植（ABOc-LDKT）其主要差异在于围手术期对受者的血型抗体的妥善处理和监测。一项发表在Lancet上的Meta分析指出ABOi-LDKT在移植术后3年内移植物丢失率稍高，两者远期预后在移植5年后基本一致。也有其他一些单中心回顾性研究指出在ABOi-LDKT移植术后1年内感染仍是导致移植物失功的主要原因，而且术后淋巴囊肿发生率升高，但两者之间受者及移植物存活率无明显差异。如何使受者早期实现免疫适应是ABOi-LDKT的核心问题。因此围手术期受者的脱敏方案、免疫抑制方案和血型抗体滴度测定则是ABOi-LDKT成功与否的关键。受益于免疫抑制剂及抗体清除技术的发展，ABOi-LDKT技术也得以飞速发展。现国际上主流的方案是以术前应用利妥昔单抗（RTX）以及通过血浆置换（PE）、双重血浆置换（DFPP）等方式去除受者外周循环中预存的ABO血型抗体为基础。但不同移植中心对血型抗体滴度要求、血型抗体滴度检测方法、免疫抑制方案及移植后排斥的诊疗方案仍有差异。
　　在2017年版的基础上，中华医学会器官移植学分会组织制定《ABO血型不相容亲属活体肾脏移植临床诊疗指南（2024版）》，于2024年4月发布。本指南针对13个临床问题提出21条推荐意见，主要内容包括：ABOi-LDKT适应证、HLA配型要求、血型抗体滴度的监测、处理方式及处理目标、术前凝血功能要求及是否抗凝、C4d的临床意义等。现摘录相关内容以供学习参考。


　　临床问题1：ABOi-LDKT主要适应于哪些人群？
　　推荐意见1：在亲属中无相容血型活体供者时可考虑行ABOi-LDKT（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见2：高血型抗体滴度患者可接受ABOi-LDKT，但需密切关注术后抗体反弹（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见3：PRA阳性受者可接受ABOi-LDKT（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　亲属活体肾脏移植提高了患者和移植物存活率，同时降低了医疗费用。在供者-受者选择过程中，传统上血型不相容被认为是捐赠的绝对禁忌证。Scurt FG等人利用Meta分析总共纳入了65063例肾脏移植患者，其中7098名接受ABOi-LDKT。ABOi-LDKT受者术后第1、3年内的死亡率和移植物失功率略高于ABOc-LDKT受者，但5、8年内两组受者移植物失功率无明显差异。蒋鸿涛等人收集了2006年12月至2019年12月各中心已开展ABOi-LDKT和同期ABOc-LDKT的临床资料，术后1、3、5、10年移植肾存活率和受者存活率均较高，1年内急性排斥（AR）发生率和血肌酐水平较低，与ABOc-LDKT相当。这些结果得出一旦脱敏成功，移植效果与ABOc-LDKT相似。因此，在没有合适的血型相容活体供者时可考虑ABOi-LDKT。
　　进行肾脏移植前，通常会对患者进行血浆处理，其中ABO血型抗体滴度的高低对移植预后的影响仍需评估，术前血型抗体滴度＞1:256的ABOi-LDKT在术后更容易发生抗体的反弹，AR发生的概率明显增加。Rivera CF等人分析了比较了38例ABOi-LDKT受者（术前血型抗体滴度≤1:128）和10例ABOi-LDKT受者（术前血型抗体滴度＞1:128），其受者、移植物5年的存活率、急性排斥发生率、感染发生率（巨细胞病毒、多瘤病毒等）、手术并发症发生率无明显差异，但术前血型抗体滴度＞1:128的受者需更多次数的血浆处理。因此，术前血型抗体滴度＞1:256的受者可接受ABOi-LDKT，但需密切关注术后抗体反弹，及时识别AR和血栓性微血管病（TMA）。
　　对于群体反应性抗体（PRA）阳性患者接受ABOi-LDKT预后如何，仍需评估。Shimmura H等人进行了37例ABOi-LDKT，其中8例肾脏移植受者PRA阳性。37例受者移植前均进行了血浆置换，以去除ABO血型抗体和PRA抗体，移植前使用甲泼尼龙、霉酚酸酯类、环孢素或他克莫司等进行免疫诱导。所有患者在肾脏移植时均行脾切除术。PRA阴性患者的AR发生率为37.9%，PRA阳性患者的AR发生率为37.5%，两组无明显统计学差异。Rostaing L等人报告了12名供体特异性抗体（DSA）阳性的患者接受ABOi/HLAi-LDKT，术前采用了静脉注射人免疫球蛋白（IVIG），利妥昔单抗（RTX）的脱敏治疗，同时使用了PE。术后19个月，患者和移植物的存活率分别为100%和91.6%。Guy P等人利用Meta分析纳入了94例ABOi-LDKT（其中14例有术前存在DSA）、27例ABOc-LDKT（术前存在DSA）和21例ABOc-LDKT（术前无DSA）的受者，在移植后5年内对其进行定期活检，其结果提示不论接受ABOi-LDKT还是ABOc-LDKT，术前DSA阴性的受者移植肾微血管炎症发生较轻。Ko EJ等人通过1964例肾脏移植的队列研究发现不论接受ABOi-LDKT还是ABOc-LDKT，术前DSA阳性的受者是造成术后AR率、感染率和死亡率升高因素。DSA的存在是独立危险因素，与术后抗体介导的排斥反应（ABMR）及移植物失功的发生率呈正相关，但对受者生存率没有影响。
　　高致敏患者主要与其多次输血、妊娠或二次移植等有关。在同种肾脏移植中，高致敏患者要尽量选择避开DSA。如果供、受者人白细胞抗原（HLA）位点相匹配，补体依赖的细胞毒作用（CDC）阴性且DSA阴性，亦可不需要特殊的术前处理。如果HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗体滴度都较高，通常须进行脱敏预处理。其脱敏方案同ABOi-LDKT相似，包括血浆处理、IVIG和RTX的应用。


　　临床问题2：对于ABOi-LDKT受者，术前（通常指手术前24小时内）血型抗体滴度有什么要求？
　　推荐意见4：一般推荐的抗体滴度水平为：成年受者IgM≤1:16，IgG≤1:16; 儿童受者可适当放宽，控制在IgM≤1:64，IgG≤1:64。（推荐强度B，证据等级3b）
　　推荐意见说明：略


　　临床问题3：与ABOc-LDKT相比，ABOi-LDKT受者是否有更高HLA配型要求？
　　推荐意见5：与ABOc-LDKT相比，ABOi-LDKT并没有更高HLA配型要求，供受者HLA配型要求可参照ABOc-LDKT筛选（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　HLA匹配度与移植的预后之间存在显著相关性，甚至有中心认为HLA配型优于血型抗体。尽管与ABOc-LDKT相比，ABOi-LDKT似乎增加了由血型抗体引起的风险，但目前尚无明确证据表明在HLA匹配点、PRA、CDC、DSA等方面对ABOi-LDKT有更高的要求。因此，在临床实施ABOi-LDKT时，参考ABOc-LDKT的组织配型标准执行是可行的。


　　临床问题4：对于ABOi-LDKT受者，术前凝血功能有无更高要求？
　　推荐意见6：术前进行血浆预处理的ABOi受者，容易发生凝血功能紊乱，因此更需要关注凝血功能，术前凝血功能要求同普通外科手术（推荐强度B，证据等级3c）。
　　推荐意见说明：
　　为了降低ABOi受者的血型抗体滴度，通常会在手术前进行多次血浆预处理（包括PE和/或DFPP和/或IA）。这些处理可能导致凝血因子稀释或丢失，进而使受者出现低凝状态，特别是当采用白蛋白作为替代补充液时，术后出血、弥散性血管内凝血和血栓形成可能更加显著。这是因为以白蛋白为主的置换液，可导致凝血物质的丢失，尽管凝血因子、血小板恢复至处理前的水平较快（24～48小时），但纤维蛋白原的恢复需要更长的时间（＞4天。这些凝血功能障碍需要在手术前得到纠正，并同时使用血栓弹力图监测凝血功能。目前，临床上主要监测的相关指标包括纤维蛋白原、D-二聚体以及血小板计数和功能等。具体要求可参考：活化部分凝血活酶时间：24～46s；凝血酶时间：11～21s；纤维蛋白原：1.2～4.0g/L；D-二聚体＜0.3mg/L；血小板计数≥50×10^9/L。


　　临床问题5：对于ABOi-LDKT受者，术前应如何应用利妥昔单抗（RTX）？
　　推荐意见7：ABOi-LDKT受者术前应选用RTX降低血型抗体滴度（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见8：参考受者CD19+B 细胞比例调整用药方案（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题6：应用RTX后，是否会增加ABOi-LDKT受者感染风险？
　　推荐意见9：RTX的应用与增加ABOi-LDKT受者感染风险的相关性仍需进一步验证。但实施个体化免疫抑制治疗等策略可以有效降低受者感染风险（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见说明：
　　Banham GD等人比较了170例使用RTX诱导的ABOi-LDKT实验组和191例未用RTX的ABOc-LDKT对照组术后的感染率。通过18个月的随访发现，实验组与对照组的细菌、病毒、真菌和严重感染的发生率均大致相同。RTX与IVIG联合使用不会增加感染风险；另一项Grim SA等人的研究对34例进行ABOi肾脏移植或交叉配型阳性的肾脏移植受者进行了比较，发现接受RTX受者（n=24）发生感染的概率为48%，未接受RTX受者（n=10）发生概率为11%；该作者认为尽管该样本量较小，但仍需考虑RTX的应用与发生感染的关系。Yin S等人对100例ABOi-LDKT受者进行回顾性研究，发现未接受RTX治疗受者（n=29）与接受RTX治疗受者（n=71）相比，未接受利妥昔单抗组的感染发生率是20.7%，相较于接受利妥昔单抗组（36.9%）的感染发生率较低。
　　值得注意的是，Florian等提出合理地运用RTX、精细调整初始免疫抑制方案及实施个体化免疫抑制治疗等策略，能显著降低接受RTX治疗患者的术后感染风险。此外，对接受RTX治疗受者实行规律、全面的感染相关指标监测（如血细胞常规等），积极处理感染，优化受者的管理策略，同样可以大幅度降低接受RTX治疗受者的感染风险。


　　临床问题7：对于ABOi-LDKT受者，术前应如何根据血型抗体选择血浆处理方法？
　　推荐意见10：对于ABOi-LDKT受者，术前无固定的血浆处理方案，可根据血型抗体滴度水平选择适宜方案（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见11：当初始抗体滴度≤1:8时，ABOi-LDKT受者仅采用口服免疫抑制剂诱导方案，移植前可不接受血浆预处理（推荐强度B，证据等级3b）
　　推荐意见12：当抗体滴度1:16时，除口服免疫抑制剂外，可选择IA、PE、DFPP这三种处理方式的一种或联合应用进行处理（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见13：当抗体滴度水平≥1:32时，联合使用血浆处理和RTX，直至抗体滴度下降至术前目标滴度水平（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题8：血浆处理方案应如何选择？
　　推荐意见14：PE、DFPP和IA均能有效地清除血型抗体（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见15：IA对凝血功能紊乱和感染方面的影响小于PE、DFPP（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题9：ABOi-LDKT术后早期受者抗体滴度反弹是否需要干预？
　　推荐意见16：ABOi-LDKT术后2周内需要密切监测抗体滴度反弹情况，AR风险急剧增加者，结合临床情况进行血浆处理（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题10：与ABOc-LDKT相比，ABOi-LDKT的免疫抑制剂维持方案有什么不同？
　　推荐意见17：ABOi-LDKT和ABOc-LDKT采用相同的免疫抑制维持方案，具体方案可参考ABOc-LDKT指南（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　目前的主流观点认为ABOi-LDKT与ABOc-LDKT在常规的免疫抑制剂维持方案的使用上并无差异，但优先使用他克莫司+霉酚酸酯类+糖皮质激素。
　　ABOi-LDKT与ABOc-LDKT的关键区别在于ABO血型的差异及术后早期抗体滴度升高引起的排斥风险，长期来看，其排斥反应发生的风险同ABOc-LDKT无显著差异。但ABOi-LDKT术前，由于使用RTX、血浆置换等预处理血型抗体手段，可能增加术后感染的风险，因此在充分免疫维持的同时也应该关注受者自身的免疫状态，避免免疫抑制过度引发的重症感染等严重后果。


　　临床问题11：ABOi-LDKT术后是否需要抗凝？
　　推荐意见18：ABOi-LDKT受者术后早期形成血栓风险较高，建议在移植后的最初几周内进行预防性抗凝治疗（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　ABOi-LDKT术前通常会进行一次或多次的血浆处理，可能导致凝血功能紊乱，包括出血、弥散性血管内凝血和血栓形成等严重并发症。其次，在血浆处理等脱敏过程中，会出现细胞质膜超微结构的改变，并伴有局部的血小板聚集和中性粒细胞募集，可使移植物在数小时内发生血栓。另外，Hsiung CY等人在一项系统评价和Meta分析中发现在14410例肾脏移植受者中，306例发生新发TMA，发生率为3.20%，其中全身型TMA和肾型TMA的发生率分别为1.38%和2.80%。Tasaki M等人回顾性分析201例接受活体肾脏移植（ABO血型相合肾脏移植114例，ABO血型不合肾脏移植87例）的患者，发现ABO血型不相容肾脏移植是移植后全身性新发TMA的显著危险因素。ABOi-LDKT受者术后发生急性ABMR可导致补体激活和内皮细胞损伤，是导致移植肾TMA的病因之一。预防TMA发生的重点在于抗凝。综上所述，由于存在免疫或非免疫损伤，ABOi-LDKT受者血管内皮细胞容易发生血栓形成，建议在移植后的最初几周内进行预防性抗凝治疗。


　　临床问题12：ABOi-LDKT 术后2周之后是否还需常规监测血型抗体滴度？
　　推荐意见19：ABOi-LDKT 术后2周之后无需常规检测血型抗体滴度（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　关于ABOi-LDKT术后2周之后是否需要监测血型抗体滴度的问题，关键在于术后2周后是否仍存在由ABO血型抗原引发的排斥反应。在HLA不相容移植中，持续或复发的供体特异性抗体经常导致排斥反应和慢性组织损伤，但在ABOi-LDKT中，术后2周之后可观察到移植肾对ABO血型抗体成功产生免疫适应现象。尽管可能检测到高浓度的同种凝集素、内皮细胞AB抗原表达及小管周毛细血管内C4d阳性，但没有其他排斥迹象，且肾功能正常。Montgomery JR等对美国280个移植中心1995至2012年进行的738例ABOi-LDKT总结发现，术后14d是ABOi-LDKT的高风险期，移植肾功能丧失的风险高于ABOc-LDKT组；而14d后两组受者、移植肾存活率均没有显著差异。这可能是因为术后2周后移植肾对ABO血型抗体成功产生免疫适应。一项回顾性分析指出，抗A/B 滴度的变化与晚期ABMR无关。


　　临床问题13：在ABOi-LDKT中，C4d阳性有何意义？
　　推荐意见20：在ABOi-LDKT中，仅有C4d沉积但无其他组织学异常者，通常不会发生移植的肾小球病变或慢性移植物功能障碍（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见21：C4d阳性、微血管炎症评分≥2分、肾小球炎评分≥1可归类为ABMR（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　ABOi移植中，程序性活检可发现C4d的广泛存在，目前其意义尚未十分明确，往往被理解为一种适应现象。在Banff 2022 年肾脏会议报告中提及，在ABOi移植中，C4d阳性没有诊断意义，C4d染色表明补体片段固定在内皮细胞上，但不一定是损伤或排斥。但值得注意的是，ABOi移植物中的C4d沉积并不升高ABMR转录本。Setoguchi K等人回顾性研究了48名ABOi-LDKT移植受者的89例活检中的组织学和C4d染色，并与133名ABOc移植受者的250名对照组的结果进行了比较。得出的结论是，在ABOi-LDKT中，在活检中单独检测C4d可能没有任何诊断或治疗意义。Couzi L等人对50名ABOi-LDKT患者的方案活检重新评分，发现3个月后，与没有排斥证据的患者相比，有C4d染色和肾小管间质炎症的患者频繁地观察到肾小球滤过率逐步下降，得出结论是，虽然孤立的C4d 沉积和孤立的间质炎症似乎是良性病变，但活检发现与间质炎症相关的C4d沉积与慢性移植物功能障碍的发展密切相关。综上所述，只有C4d沉积但没有其他组织学异常的ABOi-LDKT患者通常不会发生移植的肾小球病变或慢性移植物功能障碍。
　　ABOi-LDKT术后，血型抗体可作为一种非HLA抗体，参与ABMR，其病理诊断标准可参考Banff 2019评分标准。第二轮Banff 2022调查中进一步达成的共识，如果检测方法足够标准化和临床验证，非HLA抗体的检测（包括ABO不相容移植中的ABO血型抗体）可以作为DSA阳性的替代品。Gupta P等人回顾性研究纳入从2012年1月至2019年6月的164例ABO血型不相容肾脏移植患者，发现ABMR患者均有微血管炎症（MVI）（g+ptc评分为2分或更高，其中g+ptc是肾小球炎和肾小管周围毛细血管炎评分的总和），C4d阳性。Cho H等人回顾性研究了126例ABOi肾脏移植患者的214例病因活检，发现与C4d阴性标本相比，C4d阳性活检显示肾小球炎、肾小管周围毛细血管炎和微血管炎症评分更高。与绝对ABMR组相比，C4d阳性组在肾小球滤过率（eGFR）和移植物存活率方面没有显著差异。因此，ABOi同种异体移植物活检C4d阳性、MVI评分≥2分、肾小球炎评分≥1可归类为ABMR病例。但对于缺乏MVI的C4d阳性合并急性肾小管损伤的ABOi-LDKT患者，目前无统一的诊断及处理建议。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024年4月29日）
https://mp.weixin.qq.com/s/dSo7pd7MBkvqmpHbLDqdqw
原文通信作者：王毅（海南医学院第二附属医院），蒋鸿涛（海南医学院第二附属医院）


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