实体器官移植受者侵袭性真菌病的临床治疗管理

大光

本文综述了目前三唑类、棘白菌素类以及多烯类抗真菌药物与免疫抑制药之间的药物相互作用和肝肾毒性等特征，并总结了目前不同种类实体器官移植受者术后侵袭性真菌病的预防策略以及感染不同病原体导致侵袭性真菌病的治疗策略。

实体器官移植受者侵袭性真菌病的临床治疗管理
作者：ArnouxRobenson Jean，周佩军
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科
来源：《器官移植》2024年第1期

　　随着器官移植技术的发展，联合用药与个体化用药在免疫抑制疗法中成功应用，实体器官移植（SOT）得以广泛开展。而SOT受者术后侵袭性真菌病（IFD）则可能因漏诊或误诊而被低估。美国移植相关监测网（https://www.transnet.net）显示，在16808例SOT受者中，IFD的累积发生率为3.1%。侵袭性假丝酵母病则是最常见的IFD类型，而肺移植受者侵袭性曲霉病更常见。加拿大一项研究表明，SOT受者中IFD总体年发生率为8.3‰，在IFD发生后1年内病死率高达34.3%。其中，肺移植术后1年内IFD发生率最高，为7.4%，病死率高达40.2%；肾移植术后1年内IFD发生率为1.1%，病死率高达30.4%。我国流行病学调查显示，在肝移植受者中，IFD发生率为18.8%，其中白假丝酵母占55.3%，非白假丝酵母占26.4%，曲霉属占18.4%。
　　IFD的外科治疗主要通过穿刺引流、手术切除或清创等手段处理局部感染灶或清除坏死组织，并最大限度恢复器官解剖和生理功能。肾移植术后IFD一旦发生移植肾动脉破裂，原则上需急诊行移植肾切除，对于IFD引起的腹腔大出血，需立即行急诊手术。近年来，我国SOT受者IFD评估、预防与治疗等方面取得了较大进展。但随之出现的真菌耐药问题、药物相互作用（DDI）、药物肝肾毒性等，是临床医师所面临的巨大挑战。本文将对SOT受者抗真菌治疗领域临床医师密切关注的两大问题——抗真菌药物与免疫抑制药的DDI和SOT受者IFD的防治策略进行探讨。

1.　抗真菌药物与免疫抑制药的药物相互作用（DDI）
　　SOT受者长期使用免疫抑制药治疗，以避免排斥反应的发生。一方面，三唑类药物与免疫抑制药之间可能存在较大DDI，对免疫抑制药血药浓度造成严重影响；另一方面，SOT受者与移植物能否长期存活，也应在预防排斥反应与降低免疫抑制强度之间获得平衡，这对维持免疫抑制药浓度的稳态提出了较高要求。鉴于此，须谨慎选择抗真菌药物。
1.1　三唑类
　　三唑类药物通过抑制14-α-去甲基化酶合成，从而抑制真菌细胞膜合成，达到抑菌作用；此外，三唑类药物还抑制细胞色素P450（CYP450）家族的其他同工酶，从而导致其与免疫抑制药之间存在显著的DDI，增加不良反应的发生风险。
　　因此，根据《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》（以下简称《诊疗规范》）建议，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）与三唑类抗真菌药物联用时需密切监测血药浓度，并及时调整剂量。
1.1.1　氟康唑
　　氟康唑可使CNI类药物浓度增加、清除率降低。有研究比较了单用CNI类药物环孢素和氟康唑联合环孢素的血药浓度，结果显示用药5d后，联合用药组的患者环孢素血药浓度较单药组高178.0%。Emoto等建议使用氟康唑时将他克莫司和环孢素剂量降低25%。氟康唑还可使mTORi血药浓度增加，肾移植受者口服氟康唑200mg，西罗莫司血药浓度明显增髙。
1.1.2　伊曲康唑
　　伊曲康唑与CNI类药物同用时，CNI类药物浓度增加，并可能持续至伊曲康唑停药后一段时间。一项回顾性研究发现，伊曲康唑停药后，他克莫司每日总剂量平均增幅可达76%。因此用药期间需监测CNI类药物血药浓度，观察其疗效及不良反应，必要时应当减量。伊曲康唑还可使mTORi血药浓度增加，故应谨慎合用。
1.1.3　伏立康唑
　　伏立康唑可使CNI类药物峰值浓度（Cmax）和浓度的曲线下面积（AUC）均升高。故伏立康唑与他克莫司同用时，他克莫司的剂量应减至标准剂量的1/3左右，且在大多数患者中可减量更多；与环孢素同用时，环孢素剂量减半，并监测血药浓度；停用伏立康唑后，仍需监测CNI类药物浓度。若CNI类药物和伏立康唑同用时出现CNI类药物浓度急剧升高，应同时停用CNI类药物和伏立康唑。伏立康唑与mTORi同用时，mTORi的Cmax和AUC均升高，需严密监测mTORi血药浓度。
1.1.4　泊沙康唑
　　泊沙康唑可使CNI类药物浓度增加，药物清除率降低。与他克莫司同用时，泊沙康唑可使他克莫司Cmax升高121%，AUC升高358%（P=0.001）；接受环孢素治疗的受者，口服泊沙康唑可使环孢素的血药浓度显著升高45%～455%，药物清除率降低16%～33%；故泊沙康唑与他克莫司同用时，建议将他克莫司剂量减少60%～75%；与环孢素同用时，建议将环孢素剂量减少14%～29%。与mTORi合用时，mTORi的Cmax和AUC均升高，建议应用泊沙康唑时，西罗莫司剂量减少55%～70%。需严密监测CNI类药物的血药浓度。
1.1.5　艾沙康唑
　　艾沙康唑与其他三唑类药物相比，显著的DDI较少。艾沙康唑与免疫抑制药联用对AUC的影响表现为，与环孢素、他克莫司和西罗莫司联用的AUC0-∞升高2倍或以上。《艾沙康唑临床应用专家共识（2023版）》对于免疫抑制药与艾沙康唑联用的建议：虽然接受艾沙康唑治疗的患者无需调整CNI类药物（环孢素、他克莫司）和mTORi（西罗莫司）的起始剂量，但需严密监测免疫抑制药的血药浓度变化，并及时调整剂量。
1.2　棘白菌素类
　　棘白菌素类药物并非是CYP450系统明显底物、抑制剂或诱导剂，因此耐受性较好。但在临床中，卡泊芬净产生不良反应及DDI的可能性略高，米卡芬净在体外则是CYP3A4的底物和弱抑制剂。另外，环孢素和卡泊芬净都是有机阴离子转运多肽1B1转运体的底物，两药的DDI仍有待进一步研究明确。
　　基于以上事实，根据《诊疗规范》建议，CNI、mTORi与棘白菌素类药物联用时监测血药浓度并及时进行适当的剂量调整。如卡泊芬净与他克莫司同用时，可使他克莫司12h血药浓度下降26%，建议监测并调整他克莫司剂量；与环孢素同用时，卡泊芬净AUC增加约35%，若两者同用，出现血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高时，不推荐继续同用；卡泊芬净对mTORi的影响暂未发现。而米卡芬净与环孢素同用时，环孢素浓度升高；与西罗莫司同用时，西罗莫司浓度升高。
1.3　多烯类
　　多烯类以两性霉素B为代表，两性霉素B与CYP450酶家族无相互作用，因此无相关DDI问题。但其较强的肾毒性及输液反应导致了两性霉素B临床应用受限。两性霉素B脂质体相较两性霉素B脱氧胆酸盐大大减少了肾毒性及输液相关不良反应等，与传统或者其他两性霉素B脂质制剂相比，由于两性霉素B脂质体清除速率更慢，故其达到的血药谷浓度更高。可以观察到肝脏和脾脏中的两性霉素B脂质体浓度更高，而肺组织和肾组织中的浓度较低，国际多部指南也将两性霉素B脂质体作为两性霉素B类药物同类产品不同制剂中的优先推荐。

2.　SOT受者侵袭性真菌病（IFD）的预防建议
　　SOT受者一旦合并IFD，病死率高，故IFD的预防极为重要。SOT受者IFD的预防包括一般预防和靶向预防。
　　一般预防包括：（1）对SOT受者围手术期与术后的免疫抑制方案进行优化；（2）在术后尽早拔除留置导管，静脉通道保留时间也应该缩短，同时应考虑尽量减少不必要的侵入性操作等；（3）严格控制院内、院外环境因素，减少真菌的病原体来源；（4）对于免疫抑制强化治疗的住院患者，应将其置于防护环境以降低曲霉暴露；（5）避免暴露于建筑施工场所，避免接触绿色植物、鲜花、潮湿土壤，禁忌园艺活动，以减少真菌孢子的暴露，另外减少侵入性操作、严格控制院内院外环境因素来源的病原体等。
　　SOT受者出现某些特定情况时，应使用靶向预防。如肺移植受者气管或支气管检测到曲霉定植应使用两性霉素B类药物进行靶向预防。《诊疗规范》强调，SOT受者预防性抗真菌药物的使用应根据移植器官特性，选择抗菌谱广、疗效显著、与免疫抑制药相互作用小以及肝肾毒性小的药物。
　　不同类型的SOT受者，其预防指征也各不相同。SOT受者肺孢子菌肺炎的危险因素为总淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞计数较低、患者年龄较大、巨细胞病毒（CMV）感染、低丙种球蛋白血症及移植物排斥反应，预防方案为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑80mg/400mg或160mg/800mg，每日1次或每周3次，持续6～12个月，某些情况下延长至终身。由于心脏移植后侵袭性假丝酵母病并不常见，单肾移植后侵袭性假丝酵母病发生率低，美国移植学会感染分会2019年发布的指南不推荐对这些患者进行常规抗假丝酵母感染预防。
　　本综述结合现有国内外指南总结了SOT受者假丝酵母和曲霉感染的预防方案：
　　（1）肺移植或心肺联合移植：曲霉感染可使用雾化两性霉素B脂质体25mg至支气管吻合口愈合，每周3次；存在如使用阿伦单抗或抗胸腺细胞球蛋白、急性排斥反应、单肺移植、曲霉定植（移植前或移植后1年内）、获得性低丙种球蛋白血症时，还可使用伏立康唑、艾沙康唑进行预防；假丝酵母感染发生率较低，在移植后的前30d内使用广谱抗生素、抗生素使用时间较长、留置中心静脉导管以及需要肾脏替代治疗时可考虑进行预防。
　　（2）心脏移植：高危移植受者合并如急性排斥反应、血液透析、移植后再次手术、气道内曲霉大量定植、入住重症监护室（ICU）、机械通气、体外膜肺氧合时，可使用伊曲康唑至少3个月、伏立康唑50～150d，或棘白菌素最多120d进行曲霉感染预防。
　　（3）肝移植：再次移植、肾衰竭需透析、涉及胸腔或腹腔的再次手术是曲霉感染的高危因素，可选择棘白菌素、伏立康唑或两性霉素B脂质体针对性预防治疗14～21d。如果存在假丝酵母定植，建议持续使用1～4周氟康唑。
　　（4）肾移植：由于曲霉感染发生率＜5%，指南没有一般预防方案推荐；当术后＞24h使用血管活性胺、高剂量糖皮质激素、再次入住ICU、＞1次细菌感染时，需根据患者实际情况选择药物预防。若存在肠内引流、血管血栓形成、灌注后胰腺炎，则有假丝酵母感染可能，可选择氟康唑，而在非白假丝酵母菌种流行率较高的医疗中心首选其他敏感药物。
　　（5）胰腺移植：与肾移植受者有相同的假丝酵母感染高危因素和预防建议，高危因素需注意还有肾脏替代治疗的情况；如出现急性排斥反应、初期移植物功能障碍、再次剖腹手术、CMV感染、肾脏替代治疗需警惕曲霉感染，预防推荐氟康唑。

3.　SOT受者IFD的治疗策略
3.1　侵袭性假丝酵母病
　　假丝酵母感染通常发生在移植术后3个月内，是肝移植术后IFD最常见的致病菌之一。在侵袭性假丝酵母病治疗方面，美国感染病学会指南推荐棘白菌素类药物作为一线用药；但对于累及中枢神经系统者，该指南推荐两性霉素B脂质体5mg/(kg·d)作为一线治疗方案，可联合氟胞嘧啶100mg/(kg·d)。
　　对于SOT受者，不同类型或不同部位侵袭性假丝酵母病的治疗有所不同，具体治疗方法如下。
　　肾移植受者建议使用棘白菌素类如卡泊芬净与米卡芬净治疗至少2周，具体剂量和疗程根据病情而定；对可疑三唑类和棘白菌素类耐药的侵袭性假丝酵母病患者，可使用两性霉素B脂质体3～5mg(kg·d)，而中性粒细胞减少或粒细胞缺乏的SOT受者，一旦出现侵袭性假丝酵母病，需使用棘白菌素类或两性霉素B脂质体治疗；
　　肝移植受者的治疗同肾移植受者，或使用氟康唑100～400mg/d。
　　肺移植受者可选择两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质体、卡泊芬净或米卡芬净。
　　心脏移植合并血管内装置者首选两性霉素B脂质体3～5mg(kg·d)，替代方案可选择卡泊芬净或米卡芬净150mg/d。
3.2　侵袭性曲霉病
　　侵袭性曲霉病可累及几乎所有SOT受者。在一项回顾性病例对照研究中，侵袭性曲霉病是肾移植受者中最常见的IFD。曲霉也是肺移植受者中最常见的真菌感染来源之一，肺移植受者发生侵袭性曲霉病的独立危险因素包括CMV感染、既往真菌定植和单肺移植。根据美国感染病学会及欧洲临床微生物与感染病学会指南，伏立康唑为治疗SOT受者侵袭性曲霉病的一线药物，出现三唑类预防后突破、DDI、三唑类耐药或不耐受等情况下，推荐两性霉素B脂质体3mg/(kg·d)；其他二线或替代方案包括艾沙康唑（200mg每日3次）或泊沙康唑300mg（首日2次，后每日1次），典型疗程通常为12周，可能因疾病进展、临床疗效和潜在的免疫抑制等原因延长；对于伏立康唑耐药、DDI较大、新生儿患者建议首选两性霉素B脂质体，疗程通常为12周。口服或静脉滴注艾沙康唑同样被推荐用于侵袭性曲霉病治疗。此外，《耐唑类烟曲霉感染管理国际专家共识》推荐对耐唑类烟曲霉导致的侵袭性肺曲霉病、中枢神经系统曲霉感染以及慢性肺曲霉病患者使用两性霉素B脂质体。
3.3　隐球菌病
　　隐球菌病可发生于所有SOT受者。据估计，约2.8%的SOT受者会发生隐球菌感染，中位发生时间为移植术后16～21个月。在一项对肾移植受者进行的研究中，隐球菌脑膜炎病例的症状包括头痛、局灶性神经系统体征、发热和呕吐。中枢神经系统隐球菌病对抗真菌药物的脑组织浓度的要求更高。中日友好医院孔旭东等指出，两性霉素B脂质体在脑组织中的浓度显著高于两性霉素B其他制剂，输液反应与肾毒性也更小。对于肺移植受者，《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范》指出，无论是否存在临床症状，一旦考虑隐球菌感染，均需启动治疗。在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者隐球菌脑膜炎的治疗中，诱导期首选两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周，并将嵌合抗原受体T细胞免疫疗法推迟至少4周。目前SOT受者开展的抗真菌药物治疗隐球菌病的随机对照试验有限，有待进一步的探索。
　　美国器官移植学会感染分会指南推荐，SOT受者若出现隐球菌感染引起的中枢神经系统感染、播散性疾病、中重度肺病，诱导期首选两性霉素B脂质体3～4mg/(kg·d)或两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶100mg(kg·d)，持续2周；替代方案为两性霉素B脂质体3～4mg/(kg·d)或两性霉素B脂质体5mg/(kg·d)，持续4～6周；巩固期选择氟胞嘧啶400～800mg/d，持续8周；维持期氟胞嘧啶200～400mg/d，持续6～12个月；对于重症肺隐球菌肺病或三唑类耐药或不耐受的患者，其推荐同中枢神经系统感染的治疗方案；对于无症状或轻症患者，推荐使用氟康唑400mg/d，持续6～12个月。
3.4　毛霉病
　　随着抗真菌预防治疗广泛应用于临床，IFD的流行病学变迁，毛霉病发生率逐年升高。印度的一篇综述表明，在新型冠状病毒疫情暴发期间，肾移植受者比从前更早罹患毛霉病。一项荟萃分析发现多项研究中肺毛霉病的病死率相似，为57.1%。毛霉病的治疗包括手术和药物治疗。两性霉素B脂质体是毛霉病的一线治疗药物，此外，泊沙康唑及艾沙康唑具有抗毛霉活性。
　　《中国肺移植受者侵袭性真菌病临床诊疗规范（2021）》推荐发生毛霉病的肺移植受者应起始足剂量使用两性霉素B脂质体，起始5mg/(kg·d)，甚至可高达10mg/(kg·d)，不推荐小剂量起始，逐渐增加剂量的方案。难治性或危重症毛霉病初始治疗可以联合两种或以上抗真菌药物，但其协同效应和不良反应尚需临床进一步评估。
3.5　耶氏肺孢子菌肺炎
　　耶氏肺孢子菌易感染免疫力低下的SOT或造血干细胞移植受者。由于耶氏肺孢子菌可通过空气传播，SOT术后6个月内是耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）的高发期。
　　肺移植受者是PJP的高风险人群，需及时启动PJP特异性治疗，首选药物为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑；对于磺胺不耐受者，建议静脉滴注喷他脒；轻-中症PJP患者可口服阿托伐醌；使用伯氨喹联合克林霉素进行治疗时，需注意长期使用克林霉素可增加艰难梭菌感染；若通过乙胺嘧啶联用磺胺嘧啶治疗，可口服叶酸（10mg/d，每日1次）以减少毒性；大环内酯类联合甲氧苄啶-磺胺甲噁唑使用时可能发挥协同作用；卡泊芬净建议与甲氧苄啶-磺胺甲噁唑联合使用，但仅有动物模型试验证据；三甲曲沙根据身高或体质量确定剂量进行静脉滴注，疗程中患者需补充叶酸。针对低氧受者可选用糖皮质激素类药物（如甲泼尼龙）。PJP标准药物治疗疗程为3周，轻症感染疗程至少2周，若临床症状无明显改善，治疗应至少持续3周。
　　肾移植并发PJP的发生率为5%～15%，但因医疗水平各异，病死率差异较大，为3.7%～50.0%，对于肾移植术后并发PJP的患者，有报道在甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗的基础上加用卡泊芬净具有一定的疗效。

4.　结语
　　综上所述，对于实体器官移植（SOT）受者这一类特殊人群，尤其需要考虑在免疫抑制药使用的情况下，药物相互作用（DDI）及肝肾损害的情况。因此，临床使用抗真菌药物时需要监测血药浓度以及患者的各项生理、生化指标，及时调整用药。SOT术后，应对受者进行一般预防，预防环境中病原体感染。在出现特定预防指征后，则应使用相应抗真菌药物进行靶向预防。此外，尽管预防治疗在一定程度上降低了侵袭性真菌病（IFD）的发生率，但仍有部分患者会发生突破性IFD，有研究显示，接受伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑预防的患者中突破性侵袭性曲霉病的发生率为2%～11%，接受两性霉素B脂质体预防的患者中突破性侵袭性曲霉病的发生率为1.1%～7.5%。有学者认为出现突破性IFD时应选择两性霉素B脂质体作为基础的治疗方案。目前SOT受者抗真菌治疗相关研究仍显不足，尚需进一步开展更多的随机对照临床试验，助力SOT受者IFD的临床管理。
（参考文献 略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：ArnouxRobenson Jean, 周佩军.实体器官移植受者侵袭性真菌病的临床治疗管理[J].器官移植,2024,15(1):151-159.
https://www.organtranspl.com/article/doi/10.3969/j.issn.1674-7445.2023089

【链接】
摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87114