吗替麦考酚酯与麦考酚钠用于实体器官移植的有效性与安全性：一项系统评价和Meta分析

大光

　　霉酚酸类药物（MPA）是一类高效可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，能够选择性地抑制鸟嘌呤核苷酸合成而抑制T、B淋巴细胞的增殖，因此MPA被广泛用于预防肾移植术后的排斥反应。临床常用的MPA类药物分别为吗替麦考酚酯（MMF）与麦考酚钠肠溶片（EC-MPS），二者均为MPA前体药物，但剂型存在差异。EC-MPS是MMF胶囊的改良剂型，其肠溶衣可使MPA绕过胃内酸性环境直接递送至小肠，从而缓解MMF的胃肠刺激性。
　　尽管多部指南共识将MMF与EC-MPS同列为器官移植维持治疗重要的免疫抑制剂之一，但选用何种剂型尚未在指南中得到充分阐述，临床医生对“何种人群使用何种MPA类药物更有效安全”普遍存在疑问。虽然对比两药有效性与安全性的系统评价研究已有发表，但是，有研究认为EC-MPS有效性大于MMF且具有更好的胃肠道安全性，也有研究认为两者有效性及不良反应发生情况均相当。此外，上述研究结论只适用于肾移植，尚无MPA类药物用于其他移植类型的系统评价。因此，针对两药有效性与安全性结论不一、缺乏剂型选择依据、多种移植类型证据不足的临床现状。
　　2024年发表的一项系统评价和Meta分析在对既往系统评价进行再评价的基础上，全面检索有关MMF与EC-MPS的最新原始研究，整合两药在不同实体器官移植中有效性、安全性及获益特点的研究证据。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、方法
　　材料纳入标准：(1）研究类型为随机对照试验与队列研究，限中英文；（2）研究对象为实体器官移植术后应用MPA类药物治疗的成人受者，年龄、性别及合并症等不限；（3）干预措施为EC-MPS，对照措施为MMF，用法用量及疗程不限；（4）研究设计：仅纳入两药直接对比的研究；（6）结局指标包括有效性与安全性指标，已通过德尔菲法确定。
　　材料排除标准：(1）会议摘要；（2）数据重复的研究；（3）无法获得全文的研究。
　　经检索筛选，最终纳入14项研究，其中5篇为中文文献，9篇为英文文献，包括10项RCT与4项队列研究。　　14项研究共包含2576例成人受者，主要的移植类型为肾移植（n=11），此外也有少量心脏（n=1）、肝脏（n=2）及胰腺（n=1）等其他移植类型。其中有10项研究采用MPA标准剂量：EC-MPS=1.44g/d，MMF=2.0g/d；其余4项研究则为减量剂量：EC-MPS＜1.44g/d，MMF＜2.0g/d。免疫抑制方案常为联合治疗，如MPA+他克莫司+糖皮质激素（n=8)，MPA+环孢素+糖皮质激素（n=4)，MPA+他克莫司+环孢素（n=1）等。各研究随访时间由1个月至4年不等。

　　二、肾移植受者应用MMF与EC-MPS有效性及安全性的Meta分析结果
　　受限于心脏、肝及胰腺移植研究数量，本研究仅对肾移植数据行定量合并。
　　（一）有效性结局
　　基于RCT的Meta分析结果显示，无论MPA为标准剂量或是减量剂量，EC-MPS与MMF肾移植术后1年内总体治疗失败事件、AR（急性排斥反应）、BPAR（活检证实的急性排斥反应）、移植物丢失、MPA中断治疗及受者死亡的发生风险均无显著性差异，队列研究结论与其一致。
　　（二）安全性结局
　（1）严重感染事件：共纳入3项RCT，含846例肾移植受者。Meta分析结果表明，在MPA标准剂量范围内，与MMF相比，术后1年内使用EC-MPS治疗的肾移植受者严重感染的发生风险显著降低[RR=0.60，95%CI(0.40，0.89)，P=0.01，I2=0%]。
　　（2）其余安全性结局：基于RCT的Meta分析结果显示，除严重感染事件外，EC-MPS与MMF在总体不良事件、总体胃肠不良事件等其他安全性结局无显著性差异。

　　三、讨论
　　尽管MMF是首个MPA类免疫抑制剂，具有强效免疫抑制作用，但患者在临床实践中常因MMF相关的白细胞减少症、腹痛及呕吐等药物不良反应而降低剂量或中断治疗，不利于移植物的长期生存。为改善MMF的不耐受性，肠溶剂型EC-MPS被研发并引入临床实践。尽管两药均可用于预防肾移植术后的排斥反应，然而现有指南及共识尚未给出两种剂型的选择依据。此外，既往比较MMF与EC-MPS安全性及有效性的系统评价均限于肾移植，且两者有效性与安全性孰优孰劣仍存在争议。因此本研究整合了最新证据，将肝脏、心脏等其他移植类型纳入系统评价，对两药现有的临床证据进行补充。
　　本研究定量分析结果表明，对于肾移植受者，在MPA标准剂量范围内，移植后1年内EC-MPS与MMF的免疫抑制疗效相似，二者治疗失败事件、AR及移植物丢失的发生风险均无显著性差异。但EC-MPS可使成人肾移植受者治疗期间严重感染的发生风险降低约40%，更有利于提高移植物的长期存活率。
　　其他移植类型研究的描述性分析结果如下：①2项肝脏移植研究显示，移植后3个月内720mg/d EC-MPS与1 000mg/d MMF疗效相近，但EC-MPS与更少的剂量调整、用药依从性更佳有关；②1项心脏移植研究结果表明，心脏移植后1年内1.08g,bid EC-MPS与1.5g,bid MMF疗效、安全性与耐受性相近。
　　（一）EC-MPS与MMF用于肾移植受者的有效性：
　　大量临床研究证实肾移植术后使用MMF可使排斥反应发生率降低50%，而体内药动学研究进一步确定720mg EC-MPS与1000mg MMF存在生物等效性，二者在人体内暴露相近（AUC EC-MPS=66.5μg·h/mL，AUC MMF=63.7μg·h/mL)。结合本研究结果，当前证据表明EC-MPS与MMF用于肾移植的有效性相近。
　　（二）EC-MPS与MMF用于肾移植受者的安全性：
　　本研究定量分析结果表明，与MMF相比，肾移植术后一年内使用EC-MPS可显著降低移植受者严重感染的发生风险，包括肺部、尿路和胃肠道感染及脓毒症等。目前EC-MPS降低严重感染风险的机制尚不明确，Feng等对此进行了探讨。该研究认为MMF在体内达峰时间与钙调磷酸酶抑制剂他克莫司相近，两者的协同药效作用可能使患者过度免疫抑制而增加机体感染的发生风险。此外，该研究表明EC-MPS引起的白细胞减少症相对较少，患者免疫能力可能相对较强。但该结论尚无其他研究证实，参考性待考察，未来可围绕EC-MPS与严重感染发生风险这一主题开展机制研究。
　　EC-MPS与MMF的胃肠道安全性比较一直存在争议。《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）》指出，EC-MPS肠溶片剂型的特性可降低MPA引起的腹痛、腹泻、消化不良等胃肠道不良反应。然而本研究纳入的直接比较MMF与EC-MPS胃肠道安全性的RCT研究却未显示两者存在显著性差异，这与EC-MPS专家共识一致。值得注意的是，有关转换用药肾移植受者的观察性研究发现，当患者因无法耐受MMF胃肠道不良反应而换用EC-MPS后，患者胃肠道不良反应明显减少，剂量调整、中断或停药较少，有利于提高用药依从性。此外在肝及胰腺患者中EC-MPS也与更少的胃肠刺激性与剂量调整有关。因此，移植术后启用MMF或EC-MPS治疗其胃肠道安全性暂无显著性差异，但对因胃肠道不良反应无法耐受MMF的患者而言，使用EC-MPS有助于减轻胃肠道刺激、提高用药依从性。
　　（三）本研究对结果的解读科学性：
　　本文严格遵循循证方法对结果进行解读。排斥反应、总体胃肠不良事件、恶心及呕吐4项结局合并结果存在中度异质性，其异质性与研究分配隐藏方式及盲法设置不同有关。敏感性分析提示，各研究结果稳健，异质性未对研究结果造成影响。另外，在总体感染、尿路感染及腹泻发生率3项安全性结局上，RCT与队列研究结论不一致。但由于RCT证据级别更佳、样本量更大，因此本文采取基于RCT Meta项定量合并结果得出结论，认为MMF与EC-MPS在总体感染、尿路感染及腹泻的发生率上无显著性差异。
　　（四）本研究的局限性：
　　3项RCT在选择偏倚风险条目呈现高偏倚风险，因而可能会削弱证据质量；多数研究采用标准剂量，而将减量剂量设计为免疫治疗方案的原始研究较少，需更多有关减量剂量研究对两药安全性及有效性结果进行验证；涉及血液、骨髓抑制等不良反应事件的研究较少，数据无法合并，需要更多数据探索EC-MPS与MMF在其他类型不良反应上的差异。
　　此外，定量数据主要来源为肾移植受者，由于心脏、肝脏及胰腺移植受者相关研究有限，在本研究中仅行描述性分析，本研究的结论在这类移植受者中应谨慎外推，同时也提示MPA类药物用于其他实体器官移植的有效性与安全性需更多高质量研究进行探索。
　　（五）结论：
　　在不同类型的实体器官移植中，术后一年内使用MMF和EC-MPS免疫抑制疗效均相似，但EC-MPS较MMF安全性更佳，可作为高感染风险肾移植受者的首选。此外无论移植类型如何，若患者使用MMF后出现无法耐受的胃肠道不良反应，可换用EC-MPS改善腹泻呕吐等胃肠道不良反应，有利于减少剂量调整，提高用药依从性及移植物的长期存活率。
　　上述结论仍需在真实医疗环境下对不同的药物剂量进行验证，同时也需更多高质量原始研究对两药在不同器官移植类型中的有效性与安全性进行探索。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：郭琦,刘爽,陈鸿圣,赵荣生.吗替麦考酚酯与麦考酚钠用于实体器官移植的有效性与安全性：一项系统评价和Meta分析[J].中国医院药学杂志,2024,44(10):1205-1211.

【链接】

中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023版）（建议要点）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89117

《肾脏移植受者免疫抑制治疗指南（2023版）》31条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89722

不同霉酚酸剂型在儿童肾移植不同年龄段的暴露差异
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88400

吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响
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早期肾移植受者应用吗替麦考酚钠肠溶片及吗替麦考酚酯的临床观察
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73510