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免疫抑制剂是一类非特异性制机体免疫功能的药物，主要用于移植排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。临床常用的免疫抑制剂包含钙调磷酸酶抑制剂（CNI）（他克莫司和环孢素）、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂（西罗莫司和依维莫司）以及淋巴细胞增殖抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）等。淋巴细胞增殖抑制剂对血糖几乎无影响。CNI及mTOR抑制剂可能会引起移植术后糖尿病（PTDM)和心血管并发症，严重者甚至危及生命。
为比较以上四种免疫抑制剂引起高血糖的风险程度差异，重庆医科大学宫竹君等学者分析了FDA不良事件报告系统（FAERS）中近10年的相关数据，对他克莫司、环孢素、西罗莫司及依维莫司相关高血糖症/新发糖尿病进行信号挖掘。研究表明：不同免疫抑制剂检出的可疑信号类型和强度均存在一定差异，临床上常用的四种免疫抑制剂均存在高血糖风险。与其他三种药物相比，他克莫司与高血糖相关性较强，提示临床应用时应注意高血糖相关不良反应。现摘录相关内容以供学习参考。
一、方法
本研究以目标药物通用名“tacrolimus”“cyclosporine”“sirolimus”“everolimus”检索FAERS，提取2013年第1季度至2022年第4季度数据库中上述四种药物为首要怀疑（PS）的药物不良事件（ADE），并对数据进行去重处理。数据去重后，采用报告比值比（ROR）法和比例报告比（PRR）法对高血糖症/新发糖尿病信号进行检测与分析。
二、结果
（一）四种免疫抑制剂相关高血糖症/新发糖尿病ADE上报情况
一共提取目标时间段内ADE报告736份，其中他克莫司591份、环孢素68份、西罗莫司43份、依维莫司34份，男性患者较多（占55.30%），年龄主要集中在45～64岁（占35.46%）；有57.06%发生了严重ADE，主要为住院或住院时间延长（占43.89%）。
在器官移植类型中，肾移植例数最多（占38.99%），其次为肝移植（占10.33%）、造血干细胞移植（占8.56%）、心脏移植（占5.30%）和肺移植（占1.22%）。
（二）基于首选术语（PT）的信号
共得到四种药物的32条相关ADE，见表4～5。
ROR法和PRR法同时检出24个可疑信号，其中他克莫司14个，依维莫司5个，西罗莫司3个，环孢素2个。
糖尿病信号值由高到低为他克莫司、西罗莫司和依维莫司；类固醇糖尿病信号值由高到低为西罗莫司、他克莫司和环孢素；糖尿病高渗性昏迷信号值由高到低为环孢素、依维莫司和他克莫司；高血糖症信号值依维莫司高于他克莫司。
此外，糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗非酮症综合征、妊娠糖尿病、移植术后新发糖尿病、1型糖尿病、糖尿病代谢失代偿、胰岛素抵抗、尿糖检出、酮症和酮尿等10个可疑信号仅在他克莫司中检出；糖尿病昏迷仅在西罗莫司中检出；葡萄糖耐量受损、糖尿病酮症仅在依维莫司中检出。
三、讨论
（一）PTDM的危险因素
器官移植术后10%～40%的患者发生PTDM，严重影响移植患者预后和生存。PTDM危险因素包括男性、年龄、肥胖、基因易感性或糖尿病家族史、移植前糖尿病前期、免疫抑制剂的使用、病毒感染和移植后体质量增加等。
本研究结果显示，使用免疫抑制剂后发生高血糖的患者中男性居多，占50.00%，年龄≥45岁患者占50.00%，这与一个国外的报道一致，对于年龄≥45岁的器官移植受者，年龄每增加10岁，PTDM的风险会增加1.5倍。
本研究发现肾移植受者使用上述四种免疫抑制剂发生高血糖症/新发糖尿病的报告例数最多，其次为肝移植，不同研究报道的PTDM发生率有差异，普遍认为PTDM的发生率在肝移植中为30%～40%、在肺移植中为20%～40%、在心脏移植中为20%～30%及在肾移植中为10%～20%。
此外，常染色体显性遗传性多囊肾病也可增加肾移植后PTDM的风险，非酒精性脂肪性肝炎、肝炎病毒感染、合并肝硬化与增加肝移植后PTDM风险有关，肺移植后PTDM发生的危险因素为囊肿性纤维化。
（二）免疫抑制剂的选择及PTDM应对策略
PTDM发病第1个高峰在移植后的前几个月，这与围术期应激和大剂量使用免疫抑制剂有关，在2～3年内会出现第2个高峰，与糖尿病的经典危险因素以及其他器官移植相关危险因素有关。其中，免疫抑制剂是主要的移植特异性危险因素。
FAERS显示四种药物均有高血糖症/新发糖尿病风险，他克莫司检出的可疑信号数量最多，信号值强度普遍较高；环孢素的可疑信号数量最少，信号值强度较低；西罗莫司糖尿病的信号值高于依维莫司，但依维莫司检出的可疑信号多于西罗莫司。研究显示，他克莫司免疫抑制作用较环孢素强、不良反应少，但其致PTDM风险为环孢素的5倍左右；高血糖是mTOR抑制剂主要的代谢并发症。免疫抑制剂引起PTDM主要与胰岛β细胞凋亡、胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗有关。
PTDM的预防或改善可通过调整治疗方案实现。吗替麦考酚酯对血糖几乎无影响，而糖皮质激素常见的不良反应为糖尿病。研究显示，泼尼松龙逐渐减量至5mg/d有助于改善患者肾移植后胰岛素敏感性，无糖皮质激素的治疗方案可降低PTDM发生风险，近年来糖皮质激素的使用呈现降低趋势，但对于是否停用尚存在争论。西罗莫司在与他克莫司合用时PTDM的发病率较高，相比之下，依维莫司在与低剂量环孢素合用时糖尿病发病率相对较低。从CNI转换到西罗莫司有糖尿病风险。有研究显示，他克莫司和西罗莫司诱导人β细胞的功能障碍是可逆的，用环孢素替代他克莫司可显著改善糖代谢，并可能在转换后的第1年内逆转糖尿病。为降低PTDM发生风险，在不增加排斥反应风险的基础上，可考虑早期糖皮质激素减量或停用、使用抗人胸腺细胞免疫球蛋白、将他克莫司适当减量或替换等优化方案。
移植前应评估PTDM风险，对于具有危险因素的患者应及时监测血糖。目前PTDM的诊断仍沿用美国糖尿病协会制订的标准，监测指标包括空腹血糖（FBG）、口服葡萄糖耐量（OGTT）以及糖化血红蛋白。有研究发现，他克莫司引起的血糖异常表现为FBG降低，因此，为提高诊断准确率，尽量避免选用单一方法诊断。
PTDM的治疗提倡生活方式的干预措施，并积极使用降糖药物，在移植后的前1～2月内首选胰岛素治疗，后期过渡到口服降糖药。胰高血糖素样蛋白1受体激动剂和钠/葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等新型降糖药在高危2型糖尿病患者中有保护心血管的作用，但目前在PTDM中的使用主要局限于单中心回顾性研究和病例研究。此外，明确免疫抑制剂引起PTDM的机制有助于选择最佳的治疗药物，一项研究发现二甲双胍对他克莫司和西罗莫司引起的高血糖治疗效果不同，（在西罗莫司中加入二甲双胍可以逆转糖尿病大鼠的高血糖变化，但在他克莫司中加入二甲双胍则不能）。
本研究存在以下局限性：(1)免疫抑制方案包括多种药物，其中还包括有明确致糖尿病作用的激素类药物，无法判断以及排除药物合用导致高血糖的情况，本研究在检索时限制了PS，但仍有假阳性的可能；(2)对于已患有糖尿病或糖耐量异常的患者，本研究无法排除其影响。比值失衡测量法是检测ADE风险的方法，ADE与药物的因果关系有待临床进一步研究。(3)本研究数据来源于美国FAERS，无法评估全部的人群特征，可能不适用于我国人群，因此需要针对我国人群进行更全面的临床研究加以证实。
尽管如此，本研究中发现真实世界中四种免疫抑制剂均存在高血糖风险，为临床上免疫抑制剂的安全使用提供了一定参考。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：宫竹君,周红,韩勇,刘宇,钟慧,易小娟,袁拥华.基于FAERS对4种免疫抑制剂高血糖风险的挖掘与分析[J].中国临床药学杂志,2024,33(03):215-221.
【链接】
他克莫司与环孢素A对肾移植后糖尿病发病率影响的系统评价
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89885
不同免疫抑制方案对长期存活肾移植患者肝肾功能及糖脂代谢的影响
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他克莫司切换为环孢素A对移植后糖尿病的疗效
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《成人实体器官移植后糖尿病管理专家共识（2023版）》要点概览
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《肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览
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