一、概述
FK506(商品名为tacrolimus，普乐可复)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，常温下呈白色结晶或晶状粉末。分子式C44H69NO12.H2O，分子量为822.05道尔顿。因该药在水中的溶解度低，制造时与水溶性多聚物（羟丙基甲基纤维素）制成固体扩散剂，口服吸收具有较好的稳定性，半衰期 5－8小时（1-5）。该药1989年开始用于临床，1995年经FDA获准后在美国正式使用。FK 506 与FK 506受体结合后抑制了磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白和 T细胞活化因子(如白介素-2)、原癌基因和细胞因子相应受体(如白介素-2受体)的表达。在体外试验中，FK 506抑制混合淋巴细胞反应的作用强度比环孢素强一百倍（6、7）。1996年在西班牙举办的世界移植大会中， Hooff 等报告提示 FK506 能明显减低急性排斥反应，耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。应用 FK 506 除震颤发生率较高外，未见发生多毛并发症，齿龈增生、痤疮和心律失常发生率也明显低于环孢素组。Woodle等报告应用 FK506治疗移植肾顽固性急性排斥反应,认为FK506 能有效逆转难治的急性排斥反应，有低排斥反应发生率和较好的人肾成活率。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87％的成功率，而肾移植患者有74％成功率(8、9)。
二、药代动力学
FK506的吸收在个体之间相差较大，而且受食物的影响，其生物利用度的变化也较大，在5%-67%（平均20%）之间。达到血高峰浓度需要0.5-6小时（平均1.5小时）。FK506在体内分布广泛，进入体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期4-41小时（平均5－8小时）。口服后达到稳态血浓度一般要3天（10）。
药物的吸收与影响因素
FK506是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收。常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状以供临床使用。其主要吸收部位在空肠，大多数患者口服后三天内可以达到血液浓度的稳定状态。但有一部分患者口服后很长一段时间才开始吸收，呈现均衡稳定的吸收现象。
进食可以影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量。空腹服药1小时内即可达到高峰，进食时服药则需3小时。空腹服药的最高平均血药浓度几乎是进食时服药的两倍。因此，为了使该药最大程度的吸收。患者应在空腹，至少在进食前一小时或进食后2-3小时服药。胆汁不影响该药的吸收（11、12）。
药物的分布
FK506是高度脂溶性物质，能在组织中广泛分布。血液药物检测分析资料提示血浆中的药物也与蛋白质大量结合，主要是白蛋白和α1糖蛋白，血浆中药物的蛋白结合率可达98%。红细胞可以使药物与血浆分隔，该药在红细胞内的分布可达75-80%。研究表明，血浆药物浓度与全血药物浓度无明显相关性（13、14）。
代谢与排泄
FK506进入体内后与细胞内的FK506结合蛋白结合，这种结合蛋白的分子量在12-100kDa之间。FK506与其结合蛋白结合后抑制了细胞内磷酸酶的活性，使转化因子NFTc不能发生磷酸化，IL-2的启动子不能激活，从而抑制了IL-2的表达。
进入体内的FK506大部分在肝脏代谢、分解，主要通过肝脏的细胞色素酶P4503A4同工酶代谢，在12、13、15及31位发生去甲基化和羟基化，产生9种代谢产物，大部分代谢产物没有药物活性，仅有一种具有药物活性。肝功能正常的病人，代谢产物在血循环中可占药物总浓度的比例20-30%。有研究表明，胃肠道细胞色素酶可以使该药在进入血循环之前就有20%被代谢，从而影响药物的生物利用度，使其下降20%。全血药物浓度检测分析表明：该药在健康人的清除率为2.43L/小时，肝移植病人为4.03L/小时，肾移植病人为6.7L/小时。FK506在肾脏的清除率很低（小于1ml/分钟），根据药物代谢分析，肾功能不全的患者可不必调整用药剂量。但因该药可能降低肾小球滤过率，因慎重用药。在轻度、中度肝功能异常的患者，未发现对该药的清除率有明显改变，但有严重肝功能障碍的病人的药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高，应注意调整药物剂量。
FK506是通过细胞色素酶P450-3A系统进行代谢的，因此，抑制或诱导细胞色素酶P450-3A的药物均可影响其代谢。此外，FK506可使环孢素的半衰期延长、并增加其毒性作用，因此不能与环孢素合用。
FK506是一种低清除药物，在体内分布广泛和清除率低是其特征之一，口服用药达到稳态血浓度需要数天对药物剂量进行调整。血细胞比积、血中白蛋白的水平以及糖皮质激素的用量对清除率有明显的影响。
FK506的个体吸收率和清除率差别很大，且用药剂量与血药浓度之间缺乏紧密的相关性，在高血浓度时有一定的毒性，主要是神经毒性和肾毒性。因此需要反复测定期血中浓度以调整用药剂量。用EDTA管取服药12小时后的全血，测定其谷浓度。12小时谷浓度与药物浓度的曲线下面积有很好的相关性。24小时谷浓度一般比12小时谷浓度低30-50%。治疗范围可根据全血的谷值浓度确定。药物浓度检测推荐在移植后2-3天开始，前两周每周应测定3-7次，以后根据病人的反应逐步延长测定时间。在移植后的早期阶段，全血的谷值浓度要求在10-20ng/ml之间。谷浓度<10ng/ml时发生急性排斥的危险性增加，谷浓度>20ng/ml时药物毒性反应的危险性增加（13、15、16、17）。
三、药剂学数据与药物使用
剂型 FK506有下列剂型：1mg胶囊为白色硬明胶囊，5mg胶囊为灰白色硬明胶囊。注射液中每毫升含5mg纯药，溶剂为聚乙烯氢化蓖麻油和无水乙醇。
保存与使用 胶囊应在室温(15-30℃)干燥环境中保存，可稳定保存两年，但打开铝箔后的胶囊在室温下一般只能稳定保存三个月。注射剂应在25℃以下避光保存，其中所含的聚乙烯氢化蓖麻油在10℃左右会出现凝固，因此不应将注射剂冷冻。注射剂在25℃以下能稳定保存一年，但打开安瓶后应立即使用，可与生理盐水或5%葡萄糖溶液混合，并能稳定保存24小时。使用时药液应放入聚乙烯或玻璃容器内，不能与PVC塑料用具配套使用。
推荐剂量 根据美国的多中心研究资料，FK506的最初口服剂量为0.15-0.3mg/kg/日，每日两次服药，12小时谷值血药浓度水平维持在10-20ng/ml。应尽量使用口服途径，宜空腹用药，反复测定血药浓度。一年以后谷值血药浓度应降至12ng/ml左右。肾功能受损的病人一般不调整用药剂量，但肝功能损害严重时应减少用药。不能口服的患者应在术后24小时内开始静脉注射用药，初始剂量为0.05-0.1mg/kg，并要持续24小时连续用药。条件许可后即改为口服用药（18）。
四、测试分析
目前测定全血FK506浓度的方法有五种：受体结合法、生物测定法、高压液相法、微粒子酶免疫测定法及酶联免疫吸附法（ELISA）。不同的方法提取的过程不同，对代谢物的识别也不一样，因此所得的结果也不相同，不应相互比较。受体结合法虽然可用于其他免疫抑制剂的测定，但还未见有用于该药的测定。有报告认为该法对FK506的代谢产物有更高的选择性；因此主要是用于药物的研究。生物测定法过程较为复杂，不适用于临床的规律反复测定。高压液相法的敏感性较低、设备昂贵，使其在临床应用受到限制。
ELISA法使用单克隆抗体，较为简便，在4 小时内就可完成，准确性和敏感性都较高，检测底限可达0.3ng/ml。
1、测定原理
是敏感的竞争性酶联免疫测定法。用小鼠抗FK506单克隆抗体加羊抗小鼠单克隆抗体，用辣根过氧化物酶-FK506与羊抗小鼠IgG进行竞争性结合，根据辣根过氧化物酶-FK506与羊抗小鼠IgG的结合量进行比色，绘制标准曲线，读出FK506的含量。
抗FK506单抗-FK506+羊抗小鼠IgG+辣根过氧化物酶-FK506
加酸终止反应
2、测定方法
标本采集 取用药后12小时的空腹血2ml 放入EDTA钾盐的抗凝管里待测或放入 -20℃冰箱中保存。
五、小 结
FK506是一种新型的强有力的免疫抑制剂，但其应用于临床只有十余年的历史，在国内的应用较少，时间较短。该药在中国人的药代动力学研究才刚刚开始，还缺乏系统的大规模多中心观察。国外已有的资料表明该药使用的个体差异性很大，用药期间需要反复测定其血药浓度。因此，研究国人的药代动力学显得更为急需。在临床用药时要根据血药浓度调整用药剂量，才能降低其副作用，发挥最好的治疗效果。目前应用的血药浓度检测方法中，以ELISA方法更为准确、方便、经济，适宜于临床反复、多次测定。
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发表于 2004-10-19 07:47:58
