肝移植患者的抗HBV治疗

大光

肝移植患者的抗HBV治疗
作者：四川大学华西医院 陈恩强 唐红 来源：中国医学论坛报 日期：2011-02-12

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的终末期肝病（如肝硬化、肝癌和重症肝炎等）缺乏有效的内科治疗手段。肝移植作为目前有效的治疗方法，为HBV相关终末期肝病患者带来新的生机。
　　但肝移植术后HBV再感染严重影响肝移植的成功率和长期生存率。研究显示，如果不加以预防，HBV再感染的比例可高达80%，且乙肝复发后多在短期内（2年左右）发展为纤维淤胆性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭而死亡或再次肝移植。血循环及肝外组织中的HBV隐匿性感染、HBV病毒变异、移植术中及术后大剂量长期应用激素等免疫抑制剂，以及由于移植前后大量输血、移植后HBV暴露感染均是导致HBV感染复发的重要原因。
　　因此，如何防止肝移植术后HBV的再感染是我们面临的重要课题。研究证实，肝移植术前和术后有效的抗病毒治疗是防止移植肝再感染的重要措施之一，拉米夫定等核苷类似物与高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合预防方案可明显提高乙肝相关肝移植生存率。本文就肝移植患者的抗HBV治疗现状及进展作一简要概述。

　　有效预防可提高术后生存率
　　在我国，约80%的肝移植受者是乙肝相关性肝病患者，其中近40%为HBV DNA阳性患者，因而术后乙肝复发的预防特别重要。
　　若未接受任何预防措施，HBV相关性肝病患者接受肝移植术后的HBV再感染率可高达80%，肝移植术后乙型肝炎复发，如果不进行积极治疗，则预后较差，可导致肝功能衰竭，需要再进行肝移植，甚至导致受体死亡，对移植肝的存活和患者的远期生存有重大影响。
　　现有研究数据显示，HBIG和核苷（酸）类似物联合用药是目前预防HBV再感染的最佳方案。
　　现有的预防方案可显著降低乙肝相关的肝移植术后HBV再感染率（2年时的再感染率大约为5%~10%），显著提高了患者生存率，使HBV相关终末期肝病肝移植者的生存率达到了非HBV感染移植者的水平。

　　肝移植术后乙肝复发机制
　　HBV相关终末期肝病患者在接受肝移植术后，常常出现移植肝HBV的再感染，导致移植肝功能丧失。乙肝复发是肝移植术后1年内较常见的死亡原因之一。
　　肝移植术后乙肝复发的机制主要包括：① 病毒来源 乙肝复发的病毒主要来源于血液循环中残留的病毒颗粒、肝外组织中病毒储存池以及HBcAb（+）供肝； ② 肝移植术前HBV复制状态 HBV DNA阳性者较HBV DNA阴性者复发几率更高。因此，通过抗病毒治疗在术前就将HBV DNA水平降低对于防止移植肝再感染十分重要；③ 免疫抑制剂的应用 免疫抑制剂可增加病毒感染的几率，如糖皮质激素能增强HBV复制；④ HBIG及抗病毒药物应用所引发的病毒突变株 病毒突变株的产生可导致预防措施失败，如S区基因变异的HBIG逃逸株和拉米夫定耐药的HBV YMDD变异株。
　　

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　　肝移植术后乙肝复发的防治策略
　　目前临床上预防肝移植术后乙肝复发的策略主要涉及到术前、术中和术后3个层面（见图）。目前的防治措施主要包括被动免疫（HBIG）、抗病毒治疗（核苷类似物）和主动免疫（乙肝疫苗）三种。
　　HBIG联合核苷（酸）类似物是目前公认有效的预防措施，其中HBIG的作用是中和HBV颗粒，核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等）作用是抑制HBV的复制，而乙肝疫苗则可刺激抗HBs抗体的产生。
　　术前预防
　　目前多数学者建议，最好在肝移植术前1~3个月开始服用核苷类似物（一般不宜超过6个月）。推荐应用强效的核苷类似物（如恩替卡韦 0.5 mg，Qd；拉米夫定 100 mg，Qd），将HBV DNA在肝移植术前就降至尽可能低的水平，以减少术后HBV感染的复发。
　　如果患者术前HBV DNA载量比较低，也可选用阿德福韦酯（10 mg，Qd）。对拉米夫定耐药患者，可加用阿德福韦酯或换用恩替卡韦。需要注意的是，恩替卡韦在初治患者中耐药率较低，但在拉米夫定耐药患者中不低。
　　术中预防
　　在肝移植术中无肝期，需要加用HBIG，但目前方案尚未完全统一。
　　早期有学者建议，无肝期应用大剂量HBIG 10000 IU；术后剂量为4000～10000 IU，Qd, 疗程7日。而目前则建议，在术中无肝期应用HBIG 2000 IU静滴或2000～4000 IU 肌注；术后1～7日，每日HBIG 1000 IU静滴或1000 ～2000 IU肌注（也有报告中应用400～800 IU肌注）。
　　有报告称，小剂量HBIG联合拉米夫定长期应用，防治乙肝复发有效率可达90%，这主要与拉米夫定可使HBV载量降低，HBIG消耗减少，小剂量HBIG即可达到较高抗体浓度有关。
　　术后预防
　　肝移植术后应长期联合应用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG，以将HBV DNA抑制在最低水平，预防复发，但这并不能完全阻止HBV再感染。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。
　　迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦酯已较多用于移植后患者的预防，有研究显示，拉米夫定与HBIG联合能将肝移植后HBV再感染的发生率控制在5%以内。更新更强效且耐药率更低的核苷（酸）类似物如恩替卡韦和替诺福韦已有一些应用报告，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的。目前有关替比夫定应用的资料尚有待积累。
　　对于肝移植前已经发生拉米夫定耐药的患者，建议加用阿德福韦酯，可同样有效预防HBV感染的复发。
　　对于HBIG的使用，建议如下：① 第1周每日800 IU，以后每周800 IU；② 根据抗-HBs抗体的水平调整HBIG的剂量和用药的间隔（1次/2～4周），术后半年内抗-HBs抗体浓度最好＞500 mIU/ml，术后7～12月最好＞200 mIU/ml，1年后抗-HBs抗体浓度至少＞100 mIU/ml；③ 理想的疗程有待进一步确定（长期维持）。
　　术后监测
　　HBV相关肝移植患者术后定期监测和随访亦十分重要。术后应定期监测肝肾功能、乙型肝炎标志物（包括抗-HBs抗体定量）、HBV DNA、HBV耐药突变以及免疫抑制剂血药浓度，并进行B超检查等。
　　术后围手术期内应随时监测各项指标，之后建议监测时间选择为：1个月内每周监测1次，1～6个月每月监测1次，6个月以后每3个月监测1次。
　　乙肝复发的治疗
　　对于肝移植后发生乙肝复发的患者，我们应早期发现并给予积极治疗，措施主要包括：肝脏保护、支持治疗、抗HBV治疗、免疫抑制剂方案的调整（撤、减、换用免疫抑制剂）以及再次肝移植等。
　　

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