移植后新发糖尿病的研究进展

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移植后新发糖尿病的研究进展
作者：江西省人民医院内分泌科  李婕（综述） 刘精东（审校）

    在过去的数十年的时间罩，随着术式的不断改良，配型的完善，免疫抑制剂方案的优化，器官移植手术的成功率显著提高，其中术后急性排斥反应及其他术后短期并发症较以往已大大减少，但移植后新发糖尿病和糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance，IGT)作为实体器官移植的并发症却有着较高的发病率，它不但可以导致移植物功能下降和患者存活率降低，增加移植物失功风险。同时还是移植受者心血管疾病发病率和死亡率增加的主要决定因素。
    一、N0DAT的诊断：
    目前在发表的文献中，各个研究小组对NODAT的定义不尽相同，在移植后新发生糖尿病治疗和管理指南中重新定义了NODAT，移植前无糖尿病的患者于移植后出现持续性的高血糖，并达到世界卫生组织(WHO)关于糖尿病的诊断标准：空腹血糖(FPG)>7mmol／L(126 mg／dl)或糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol／L(200mg／d1)，或口服葡萄糖耐量试验检查，2小时血糖≥11.1 mmol／L(200 mg／d1)。如没有明确的高血糖病史却出现急性糖代谢失调的患者，应择日复查以明确诊断。该指南也包括了对空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose，IFG)和IGT的诊断标准，这种诊断对NODAT的认识、研究及治疗方案的制定具有重要的意义。
    二、不同器官移植后NODAT的发病率
    1.肾移植
    各研究中心关于NODAT在术后一年的发病率报道从2％～50％不等，但在20世纪30年代肾移植术起步之初和90年代开始大剂量使用FK506治疗时发病率较高。以下几组研究分别以本文的诊断标准定义NODAT，一项对美国器官共享联合网络(United Network of Organ Sharing database，UNOS)中15309名肾移植患者随访至06年5月的统计分析显示：NODAT发病率为10％，最近一项研究发现在肾移植术后的第一年NODAT的累积发病率为39％，随访至第七年发病率为35％，使用FK506组在治疗后6个月发病率为57.1％，而使用环孢素组为23.7％。如若NODAT以空腹血糖(FBG)>7.8mmol／L为诊断标准，则其第一年发病率为18.2％。由于各研究中心的诊断标准不统一，治疗方案不同，术后随访时间不同所得数据差异较大。
    2.肝移植
    Faouzi Saliba报道了依据本文的标准，肝移植后累积发病率为22.7％。其中81％的NODAT患者在术后3个月内确诊。Khalili等对900名的肝移植患者进行了报道，如依据WHO标准NODAT发病率为37.7％，当诊断标准为需要降糖药物治疗时，发病率降为9.4％。
    3.心脏移植
    多个研究中心表明，在心脏移植术后五年内NODAT的发病率已达到32％，其结果与肾、肝移植相似。Nieuwenhuis MG等对228个心脏移植患者随访(平均随访时间4.77年)发现NODAT发生率为19.6％，其中83％的患者在术后3个月被诊断。
    4.其他器官移植
    有关其他器官移植后NODAT发病率资料不多，Gruessner RW等对362位的胰腺移植进行的多中心临床试验研究显示，使用FK506的患者术后一年需要胰岛素治疗的NODAT小于1％，与使用环孢素组结果无明显差异。有一项对119名FK506治疗的肺移植患者的随访研究显示，在术后6个月及12个月的发病率分别为20％和23％。
    三、NODAT的危险因素和发病机制
    (一)可调性危险因素
    1.糖皮质激素：
    从20世纪60年代糖皮质激素丌始应用于移植术后抗急性排斥反应，众多研究均证实糖皮质激素是NODAT的高风险因素。因为糖皮质激素可减少胰岛素受体数目和亲和力，损害外周组织对糖的摄取，增加胰岛素抵抗；使糖异生增强；减少胰岛素的合成与分泌而增加胰高血糖素释放。其结果是血糖升高，糖耐量降低，出现类固醇性糖尿病。同时糖皮质激素和NODAT的发病存在剂量依赖的关系，低剂量和短疗程的激素可减少发生NODAT的危险性，最近研究显示，在肾脏、肝脏和心脏移植受者中减量使用糖皮质激素的方案是安全的。所以在对高危险患者进行治疗时可在早期快速停用糖皮质激素，甚至避免使用糖皮质激素。
    2.钙调磷酸酶抑制剂(CNI)：
    1979年环孢素A(Cyclosporine A，CsA)用于临床后，器官移植进入了一个新纪元。但大量的临床事实证明CsA和他可莫司(FK506)也与糖尿病发病率增加有关。这类药物都通过抑制钙调磷酸酶的Ca2+、钙调蛋白的活性来阻断Ca2+介导的白细胞介素2(IL-2)基因的转录。Ca2+信号途径可影响胰岛细胞内胰岛素基因的表达最终导致胰岛素分泌的减少，同时胰岛β细胞凋亡或功能损伤也是其重要原因。在动物试验中发现：胰岛功能正常的大鼠使用CsA后，胰岛β细胞总数减少达50％以上；较大剂量的FK506可导致胰腺血管退化，胰岛细胞脱颗粒及空泡变性。当CsA与糖皮质激素合用时，能降低体内糖皮质激素的清除率，从而增强其对糖代谢的副作用。有大量研究提示，IFG和NODAT的发生与血中CsA的浓度升高正相关，对于使用FK506的患者术后第一个月内，血中高FK506谷浓度(特别是>15 ng／m1)是发生IFG和NODAT的重要危险因素，Elly等在一项对肾移植前瞻性研究中发现FK506导致的NODAT也呈现出剂量依赖性及可逆性特点，所以大部分NODAT或是IGT患者是可以通过CNI减量而恢复的。多数对肾和肝移植受者的研究显示，相对于CsA，FK506导致NODAT发生的作用更强，是应用CsA的5倍。美国最近的一项研究提示：接受FK506治疗是肾移植患者发生NODAT的独立危险因素(无论是否使用激素)(RR=1.53；P<O.0001)。在临床的一些事实也证明CsA替代FK506治疗可以减少NODAT的发生。
    3.移植前的血糖状态：
    有研究认为，心脏移植前的OGTT水平与NODAT的危险性是平行的，而随机血糖水平不能预测NODAT的发生，其他对肾移植患者的研究结果与之类似。术前的IFG被一些学者证实为NODAT发生的独立危险因素(odds ratio=3.8，P=O.005)。
    4.体重：
    大量研究表明，肥胖和NODAT的发生是相关的，因为肥大的脂肪细胞表面的胰岛素受体数目减少，对胰岛素不敏感，发生胰岛素抵抗，致使血糖升高，BMl≥30kg／m(odds ratio=2.6，P=0.003)可作为NODAT发生的预测因子。所以对肥胖患者术前应进行体重控制，但Montori VM等发现，体重或BMI值与NODAT的发生关系很小。
    5.高血压：
    Baltar J等研究发现NODAT患者的高血压发生率较高(P=0.0516)，虽然不具有统计学意义，但它们之间的关联性应该引起重视。目前已明确，胰岛素抵抗是高血压患者的固有特征。机体为了维持血糖的正常水平，必须代偿性地多分泌胰岛素从而出现高胰岛素血症(HI)。一旦失代偿，则血糖必然升高。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的结果证明，患者收缩压每降低10mmHg，糖尿病的发生率降低15％。
    6.急性排斥反应：
    Marin M等曾报道，NODAT与发生两次急性排斥反应相关(odds ratio=42.69，P=.000025)。因为排斥反应发生后，移植肾功能受损，肾对胰岛素和胰升高血糖素降解清除能力下降，同时胰岛素靶组织对胰岛素的反应性受损，导致糖代谢异常，故术后应选择合适的免疫抑制剂进行抗排斥治疗。
    7.病毒感染：
    在致NODAT的环境因素中，某些病毒感染可能导致胰岛感染，影响B细胞功能，造成糖尿病。并且机体存在着对病毒感染“易感性”或“抵抗性”方面的差异，这种差异可能与胰岛B细胞膜上的病毒受体有关，也可能与免疫反应有关，即病毒感染惹发自体免疫反应，从而导致胰岛功能障碍。其中研究最多的是丙型肝炎病毒(HCV)，一项荟萃分析结果显示，HCV抗体阳性组的患者NODAT的发病率为41.7％，而阴性仅为18.9％(P=O.008)。血清HCV抗体阳性被证实为NODAT的独立危险因素(odds ratio=2.8，P=O.01)。近期还有一些关于巨细胞病毒(CMV)的研究，但结论意义有限，对于病毒感染在NODAT病因学上的地位尚有待于进一步研究。
    8.移植后器官功能状态：
    有报道认为肾移植术后NODAT的发生与术后肾功能的异常有一定的关系，因为肾功能减退直接影响肾糖阈的增减及肾脏的浓缩稀释功能。
    (二)不可调因素
    1.种族：
    有明确的资料表明，西班牙人和黑色人种发生NODAT的风险要高于白色人种。一项对英国器官移植数据库中5290名肾移植患者的分析结果显示，与高加索人种相比，印支亚洲人的NODAT发生率比较高，(5.5％VS 1.6％，P<0.0001)。
    2.年龄：
    通常认为，年龄超过40岁，是NODAT发生的确定危险因子，特别是在肾移植时，而且高龄也是术后B细胞功能受损的决定因素。Shah T.的研究更加证实了这种观点，他发现年龄每增加10岁，NODAT发生的危险性增加29％。
    3.遗传背景：
    众多资料表明家族糖尿病史对NODAT的发生是明确的危险因素；Numakura K等对肾移植FK506治疗的研究中发现，携带维生素D受体TaqI t等位基因的患者比那些携带TT基因型的患者NODAT发生率高(P=0.013)。Cho YM等发现在NODAT患者中HLA ALL和HLA B62出现的频率要比非NODAT患者高(28.5％VS 0和23.8％ VS 0，P<0.05)。从上述报道可以看出，这种有易感基因而缺乏保护基因的患者在应用促血糖升高的药物后比较容易发生NODAT。
    其他危险因素
    有资料表明两个及以上心血管疾病的危险因素存在、妊娠糖尿病史或有体重大于4KG婴儿的生育史都是NODAT的危险因素。移植器官的类型可能也是NODAT的危险因素，肾脏移植、儿章肺移植发生NODAT危险性高；肝移植、心脏移植发生NODAT危险性低。
    四、PTDN的预防和治疗
    在移植前对患者做高危因素筛查，并指导患者科学合理的饮食。术后免疫抑制剂治疗要实行个体化，同时患者均应接受定期的FPG检查，尽早发现NODAT。对于出现IGT和血脂异常的患者应加强预防，并控制血压在130／80mm Hg以下。对NODAT患者的治疗重点就是改变其免疫抑制方案。考虑使用不含糖皮质激素的方案。要减低CNI的用量，或考虑换用基于麦考酚酸衍生物或增殖信号抑制剂的方案，但这些方案的致糖尿病作用尚未得到充分研究。对NODAT患者降低血糖治疗的同时要保护受移植器官，尽量避免使用对其有潜在损害的药物，尽量选用胰岛素治疗，慎用磺脲类、双胍类、胰岛素增敏剂。如肝肾功能损伤严重，也应慎用阿法糖苷酶抑制剂。
    总之，了解NODAT的危险因素，发病机制及其之间的病理生理联系可以帮助临床医生前瞻性的判断高危患者，及时的对可调性危险因素进行干预，并根据新指南对移植前后进行管理和治疗，以减少患者发生NODAT及其并发症的风险，改善患者的生活质量。
参考文献 略
来源：《医学综述》2008年20期