优化免疫抑制方案改善移植受者预后——2010新年器官移植与免疫抑制治疗高峰论坛报道

大光

来源：《中国医学论坛报》2010年2月25日 A09版

优化免疫抑制方案改善移植受者预后
——2010新年器官移植与免疫抑制治疗高峰论坛报道
张眉

    为推进中国移植与免疫治疗事业规范化、国际化，继2009年1月成都“十年，共传生命奇迹”会议后，2010年1月13日，安斯泰来制药（中国）有限公司在广州与250多位国内外移植与免疫治疗专家共同迎来了以“永远的伙伴”为主题的“2010新年器官移植与免疫抑制治疗高峰论坛”。

    范上达院士、黎磊石院士、郑树森院士、刘志红院士、约翰·丰（John J. Fung）教授、亨利克·克伯格（Henrik Ekberg）教授、唐孝达教授、冷希圣教授、陈实教授、石炳毅教授等国内外数十位移植与免疫学界知名专家莅临本次会议。      
    安斯泰来制药（中国）有限公司董事长兼总经理、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）副主席卓永清先生在大会致辞中提到：在不久的未来，中国将发展成为全球第3大医药市场国家。本着通过创新为世界人民健康作贡献的经营理念，公司未来将重点集中于泌尿、感染、神经及移植免疫等治疗领域的新药研发及现有产品适应证的拓展。如，他克莫司（Tac）除用于器官移植术后外，目前已经拓展至系统性红斑狼疮、难治性肾病综合征、溃疡性结肠炎、重症肌无力等众多治疗领域。公司将以“永远的伙伴”为宗旨，积极推进相关学科建设，携手共同改善移植及免疫患者的明天。
    现摘录大会部分精华内容，以飨读者。

优化肾移植受者长期存活免疫抑制方案
瑞典隆德大学 Henrik Ekberg 教授

    以Tac Ⅲ期临床及Symphony试验结果为依据，2009年5月，美国食品和药品管理局(FDA)批准Tac+吗替麦考酚酯（MMF）预防肾移植后排斥反应适应证，并推荐诱导治疗+低剂量Tac+MMF+皮质类固醇为美国肾移植术后免疫抑制治疗试验的标准对照方案，建议此方案中Tac的谷浓度为5～8 ng/ml。
   
    TAC Ⅲ期临床试验
    本研究为一项随机、开放标签、多中心试验，412例肾移植受者被随机分为Tac（n=205）或CsA（n=207）治疗组。
    结果显示，在移植后1年时，Tac组移植受者急性排斥反应发生率显著低于CsA组（31% 对 46%，P=0.001）；两组间移植物及移植受者存活率无显著差异。

    Symphony试验
    研究设计 15个国家的1645例肾移植受者，被随机分为常规剂量环孢素A（CsA）+MMF+皮质类固醇，或达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+小剂量CsA/ 小剂量Tac/小剂量西罗莫司（SRL）4种免疫抑制方案进行治疗。
    一年随访结果
    （1）小剂量Tac组受者的估计肾小球滤过率(eGFR)显著高于其他3组（P≤0.001）；小剂量Tac组受者经活检证实急性排斥反应（BPAR）发生率仅约为常规及小剂量CsA组的1/2，小剂量SRL组的1/3（P
    （2）小剂量Tac组受者的移植物存活率显著高于常规剂量CsA和小剂量SRL组（P=0.0143和P=0.0147）。
    （3）小剂量Tac组受者的治疗失败及不良反应发生率均最低，而小剂量SRL组最高（P
      
    （4）对于边缘供肾、老年、出现移植肾功能延迟恢复（DGF）的受者，小剂量Tac组的GFR均高于其他3组，而BPAR发生率则均低于其他3组。在不同国家（如土耳其、西班牙）、不同类型供肾（活体或尸体）的受者中，symphony试验均得出类似结果。
    三年随访结果
    在随访期间，许多受者的免疫抑制方案发生了转换，其中小剂量Tac方案使用率逐渐升高，而CsA及SRL方案则呈下降趋势；此外，小剂量Tac组受者的GFR和移植物存活率均最高，而急性排斥反应发生率则最低。
    总之，Symphony试验显示，小剂量Tac+MMF可维持更佳的移植肾功能，适用于所有肾移植受者且其研究结果切实可信。

“KDIGO——肾脏病：改善全球预后”临床实践指南推荐

    KDIGO是一个致力于改善全球肾脏病患者管理与预后的非盈利性组织。在全球相关领域专家秉承独立、公开、透明的原则下，经为期4年的文献检索与筛选、数据提取及证据归纳后，于2009年11月在《美国移植杂志》增刊上发表了具科学性、系统性、实用性、易懂性、代表性、公正性和权威性七大特征的临床实践指南。

    1. 推荐联合用药[钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）+抗增殖药物±皮质类固醇]作为肾移植后免疫抑制维持方案（1B）。
    2. 建议Tac为一线CNI药物（2A）。
    3. 推荐监测血CNI水平（1B），建议应用12小时谷浓度（C0）监测Tac水平。
    4. 不建议使用以下指标未经独立管理机构认证的仿制品（无推荐级别），即所含的相同活性成分，含量、剂型及工艺路线，适应证，生物等效性，不同批次间相同的有效成分、效力、纯度和品质，严格的生产质量管理规范（GMP）。

合理应用严格剂量药物——免疫抑制剂
上海交通大学附属第一人民医院 唐孝达 教授

    严格剂量药物是指治疗窗狭窄，需要监测血药浓度，根据体重或其他个体化指标确定剂量，过量或不足可致严重临床后果（毒性反应或缺乏疗效）及量-效关系曲线[疗效和（或）毒性]陡峭的药物。Tac等免疫抑制剂即属严格剂量药物。
      
    FDA要求，替代药物（仿制品）必须与原研药具有生物等效性。美国肾脏病基金会白皮书指出，严格剂量药物的仿制品与原研药间可能存在巨大差异，这可能导致不可预测的临床结局。
      
    此外，由于单剂量研究难以反映患者长期用药的情况，健康受试者与患者间生理状态存差异，药代动力学与生物利用度的差异可能被样本数较少和个体误差较大所掩盖等原因，严格剂量药物的生物等效性也不等同于临床等效性。研究表明，普乐可复（他克莫司原研产品）分散度适中、溶解度高、药物有效成分含量均匀度佳，这使其有效性和安全性均优于目前已上市的仿制品。
      
    鉴于上述原因，美国肾脏病基金会白皮书强调，对严格剂量药物的仿制品须采取更严格的生物等效性标准。在使用仿制品时，应告知患者其与原研药间差异，并密切监测血药浓度及临床变化；对儿童及高危移植受者不推荐使用仿制品。

以肝移植为基础的移植免疫耐受研究
美国克利夫兰医学中心 John J. Fung 教授

    免疫耐受是指机体仅对某些特定抗原不应答，而对不引起耐受的其他抗原仍具免疫应答能力的状态。移植肝可诱导机体对其他供体组织的低反应状态，可逆转机体对其他供体器官的细胞排斥反应，可中和淋巴细胞毒性抗体并对发生超急性排斥反应的肝外器官有保护作用，此外，移植肝较少发生慢性排斥。因此，肝移植是研究移植免疫耐受的良好模型。
      
    研究表明，T淋巴细胞去除与自发性肝移植耐受相关，而活性T细胞凋亡、调节性T细胞（Treg）对移植免疫耐受的诱导均由树突细胞（DC）及肝星形细胞（HSC）等非实质肝细胞介导。
    未成熟DC具很强的抗原摄取和加工能力，但却因缺乏多种共刺激分子而不能使T细胞活化，导致T细胞无能或低反应，此外，DC还可介导Treg的抑制作用。
      
    来源于骨髓细胞的HSC则在移植肝门区增多。体外研究显示，被异体抗原激活的HSC通过B7-H1抑制T细胞；与胰岛共移植的HSC可使胰岛免于移植排斥，而B7-H1敲除小鼠源性HSC对胰岛移植的保护作用消失；HSC通过上调抑制性细胞表面分子（B7-H1）及细胞因子[转化生长因子（TGF）-β]而抑制激活的T细胞，从而达到免疫耐受。
      
    移植免疫耐受可降低非特异性免疫抑制的需求，从而减少发生短或长期免疫抑制相关并发症的风险，提高移植受者生活质量，因此诱导宿主对移植物的特异性免疫耐受将是未来解决器官移植中排斥反应的理想方法。[9210901]
（张眉 整理）