肝移植研究年度进展（2010）

大光

肝移植研究年度进展
作者：郑树森
来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-04

　　
　　本文作者：浙江大学医学院附属第一医院 郑树森


　　中国目前已经成为器官移植第二大国，至2010年底，全国已累计完成肝移植19330例，其中活体肝移植1452例。我国的肝移植临床水准已接近国际水平，部分中心已达国际先进水平，并且我国器官移植科学化、规范化建设正在稳步进行，中国肝脏移植登记系统（CLTR）已经成为与美国移植受者科学注册系统（SRTR）及欧洲肝脏移植注册系统（ELTR）并列的三大肝移植数据库。


器官短缺与开拓供器官
　　世界范围内移植器官短缺日趋严重，我国器官短缺形势尤为严峻。我国每年有30多万患者死于各种终末期肝病，约有150万潜在的器官移植受者，但每年移植手术仅为1万例左右。目前中国器官供需比例约1∶150，而美国是1∶4，英国是1∶3。

　　改善DCD供肝肝移植预后
　　在欧美各国，脑死亡得到立法，通常采用脑死亡器官捐献（DBD）供器官。由于器官短缺，心脏死亡器官捐献（DCD）供器官采用数量逐渐增多。DCD供肝属于边缘供肝的一种，胆道缺血性并发症、移植物功能障碍与原发性无功能是DCD供肝肝移植的主要并发症。美国器官共享网络（UNOS）、SRTR等2010年的数据表明，DCD供肝的肝移植预后较DBD供肝效果差。供者年龄大于60岁，供肝的热缺血时间大于20 min，冷缺血时间大于8 h被认为是造成DCD供肝效果差的主要原因。
　　改善DCD供肝肝移植的预后是众多学者努力的方向，如合理选择保存液，将DCD供肝应用于终末期肝病模型（MELD）评分大于30分或病情危重的患者，尽量避免将DCD供肝应用于丙型肝炎肝硬化患者等。

　　建立DCD工作指南
　　目前，在我国脑死亡尚未立法的情况下，DCD供者将是最具开发潜能的供者来源。2010年1月我国制定了《中国心脏死亡器官捐献工作指南》，笔者所在单位于2010年10月和12月在浙江红十字会协助下，成功实施了浙江省第一例和第二例DCD供者肝移植，患者肝移植术后的效果良好。

　　多渠道开拓供肝来源
　　活体供肝肝移植（LDLT）是开拓供肝来源的重要途径，同时显著减少受者等待时间，但是LDLT在外科技术上更加复杂，许多活体肝移植关键技术标准和规范尚未确立。目前国际上供者死亡已经超过20例，必须将优先考虑供者的原则作为活体肝移植术首要医学伦理原则，受者及供者双方必须对活体肝移植的风险充分知情，对供者和受者进行科学评估和选择至关重要。
　　建立多渠道的以DCD为主要脏器来源的人体器官捐献与分配系统是我国器官移植事业发展的重要出路，同时，我国应积极地推进脑死亡立法，推进脑死亡器官捐献，促进我国器官移植的发展。


肝癌肝移植的研究进展

　　探索完善移植标准
　　每年全球新发肝癌50万～100万例， 40%以上的肝癌患者在我国。探索科学合理的肝癌肝移植标准是肝移植领域的研究热点之一。
　　米兰标准作为肝癌肝移植的经典标准，一度被国际各大肝移植中心采用。随着肝癌肝移植的广泛开展，移植学家发现，米兰标准过于严格，使得部分肝癌患者失去移植机会，国际上各个中心相继提出了自己的肝癌肝移植标准（见图）。


　　浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心提出肝癌肝移植杭州标准。按照杭州标准进行肝移植的患者5年生存率与各中心按照米兰标准进行肝移植患者5年生存率相似，法国学者奥代特（Audet）等认为，杭州标准与米兰标准相比没有降低患者1、3和5年生存率，较米兰标准扩大了37.5%肝癌肝移植受者人群，也适合西方人群。杭州标准是中国提出的首个结合肿瘤病理分期和生物学特性的国际性肝移植标准，在2010年第6届国际肝移植学会（ILTS）年会上，杭州标准被多位学者引证。

　　降期治疗
　　肝移植手术往往都有一定的供肝等待时间，严格的肝癌肝移植标准让部分肝癌患者无法获得供肝，因此这部分受者需要合适的降期治疗。意大利蒙塔利（Montalti）等研究了154例肝癌肝移植受者，发现术前降期治疗可以明显地减少术后肿瘤复发。美国卡什亚伯（Kashyap） 对比符合和超出米兰标准的肝癌肝移植患者，认为符合米兰标准的受者术前降期治疗有利于提高术后生存率，但对于肿瘤较大的患者术前降期治疗意义不大。

　　防止术后复发
　　肝癌肝移植术后肿瘤复发严重影响患者的生存。意大利学者高迪奥（Gaudio）等发现，AFP＞20 ng/ml和MELD评分＞25是肝移植术后肝癌复发的独立危险因素。法国学者发现AFP＞400
ng/ml和胆管细胞癌是肝移植术后肝癌复发的独立危险因素。我国香港学者把正电子发射体层摄影（PET）/CT引入肝移植术后预测体系，发现精确地评估肿瘤分期，可以降低肝移植术后肿瘤复发率。还有学者发现小肝移植物是导致活体肝移植肝癌复发的危险因素。美国学者建立了肝癌复发预测评分系统，意大利库凯蒂（Cucchetti）等采用人工神经网络系统预测肝移植术后肿瘤复发。

　　总之，肝癌肝移植治疗是一项系统工程，防止术后肝癌复发是治疗核心，发现新的预测肿瘤复发的标志物，制定合适的肝癌肝移植标准和应用新型术后抗复发的药物是提高肝癌肝移植疗效的三大途径。


中国肝移植领域亮点

　　应用基础研究
　　笔者所在单位作为首席科学家单位组织全国10多所大学移植中心和研究所承担的国家重点基础研究项目（973项目）——移植器官慢性失功的免疫应用基础研究获得了科技部为期5年的滚动支持，提出了肝移植术后防治乙肝复发的小剂量乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定的治疗方案，以及免疫抑制剂使用的个体化方案等。
　　李兰娟院士创新性地提出了感染微生态的理论，并将微生态理论用于肝移植感染及慢性失功的预防领域。

　　药物研发领域
　　免疫抑制剂的正确使用是维持移植患者健康生存的基础，以前的免疫抑制剂依赖进口，目前我国自主生产的环孢菌素和吗替麦考酚酯（MMF）经过国内多家移植中心的验证证实，可获得与进口免疫抑制剂同等的疗效。

　　交流平台提高
　　《国际肝胆胰疾病杂志》是我国肝胆胰领域的第一本国际期刊，已经被美国科学引文索引（SCI）收录，2010年最新公布的期刊引用报告（JCR）首发影响因子为1.183，这一期刊创建了该领域国际学术交流的平台。

　　转化医学的应用
　　转化医学倡导从临床中发现问题，由基础研究人员深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，以提高医疗总体水平。转化医学在异种移植人造肝脏和术后防止移植物慢性失功等方面都有很大的应用前景。随着转化医学的发展，相信我国器官移植会有更好的治疗效果，使更多患者受益。

oobmab

学习。感谢有心人大光。

灿烂夏花

学习了，作为肝移植受者不应只埋头康复，还应抬头了解肝移植的最新研究进展情况，因为这样更有利于康复！谢谢大光了！

凉言

学习

linx

英国这里在进行一个临床实验。采用供体的血液来灌注供肝，并有一整套小型设备来保温和循环血液。初步表明这样可以让供肝保持最大的活性，迅速恢复功能，并且受体手术中的冲击较小。现在他们在进行一个80例的临床对比试验。

我两个多月前的移植就参加了这个实验，不过术后他们来告诉我，我的这个新肝脏是采用传统冷冻方法保存运输的，属于对比组。而且新肝是来自于心脏死亡的供体。

kql

上海复旦大学附属中山医院在大规模样本调查评估的基础上，创新性地提出了更符合中国国情的肝癌患者肝移植适应症新标准。在这个标准内进行肝移植的肝癌患者，术后3年内复发率要远远小于不符合标准的患者，生存率明显提高。

具体标准：当肝癌患者为单个肿瘤直径小于等于9厘米、或者多发肿瘤小于等于3个并且其中最大肿瘤直径小于等于5厘米、肝内全部肿瘤直径在9厘米以下（含9厘米），无大血管侵犯、无淋巴结转移和肝外转移。符合这个标准的肝癌患者在肝移植术后1年、2年、3年的总体生存率（含肿瘤复发患者的生存率）分别为88％、80％和80％，无瘤生存率分别为90％、88％和88％。

专家认为，肝移植患者会面临排异、感染关等，但术后最大的风险还是肿瘤复发。符合标准的患者术后3年复发率为10.4％，而在标准外的患者总体复发率则接近50％。

这个标准由中山医院回顾分析近5年内实施的251例肝细胞肝癌肝移植病例得来

从头再来2

羡慕linx。你对你的新肝知道得这么清楚，我们却几乎完全不知道新肝的来源、状态、保存的手段等等。