加强肾移植术后管理，提高人、肾长期存活率

大光

文章来源： 《中庸与肾移植》博客

加强肾移植术后管理，提高人、肾长期存活率

凌建煜

    由于对肾移植各个关键技术环节的了解日益深入和免疫抑制方案的优化，目前肾移植的短期效果与上一个世纪已不可同日而语，我国肾移植术后人、肾1年存活率超过90％的单位比比皆是，但无论国内外，移植界所面临的一个主要瓶颈是如何进一步提高人、肾长期存活率。

    根据目前的资料分析，影响受者长期存活的因素主要包括免疫因素和非免疫因素两个方面。对于已平安渡过围手术期的受者，应该及早从这两方面着手才能有效提高其长期存活率，具体措施应该落实在加强术后管理这一关键环节上。加强管理包括诸多方面。

    受者对移植物的免疫反应仍是影响移植肾长期存活的重要因素。在临床实现免疫耐受之前，终身免疫抑制治疗是保护移植物免于被受者免疫系统攻击的惟一手段。历史上曾被推荐使用的免疫抑制方案很多，有些免疫抑制方案已逐渐被实践所淘汰。目前能得到普遍认可，并被广泛应用的还是以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础，辅以皮质类固醇和代谢毒性药物的三联免疫抑制方案，同时对组成该方案的药物有了比较公认的剂量和血药浓度。但严酷的现实提示我们，如果一成不变地将这一方案和剂量运用于所有受者，将会有相当一部分受者会为此付出惨痛代价，机械地运用该既定方案会导致部分受者因免疫抑制不足而发生排斥反应，同时另一部分受者会因免疫抑制过度而发生感染和药物的肾毒性，甚至诱发肿瘤等。尤其是目前被广泛应用的CNI，是一个严格剂量的药物，过量就会产生包括肾脏毒性在内的各种不良反应，影响移植肾的长期存活。因此，临床上按照其血药浓度来指导用药剂量，并不能解决因种族、年龄、性别等差异导致的不同个体对免疫抑制强度的不同需求。最近研究已经显示，导致免疫系统激发反应的细胞因子的释放数量由其基因多态性而定，基因多态性决定了不同个体释放的细胞因子的数量，导致各个个体对同种移植肾的免疫反应的强度不尽相同。所以，统一的血药浓度和剂量不能满足不同个体所需的免疫抑制强度。

    此外，组成免疫抑制方案中的其他药物的用量也会影响机体对被检测药物的需求。所以，不同个体在术后不同阶段和不同条件下对CNI的浓度需求是不断变化的，企图寻求到一个适合于每一个个体的血药浓度的良好愿望可能难以实现。同样显而易见的是，不顾其他条件，对所有受者运用统一的血药浓度无疑是教条而且有害的。国内早期照搬国外有关血药浓度资料的惨痛教训仍记忆犹新，由于参考国外资料，前几年国内有关CNI浓度的相关文章所报告的血药浓度对部分国内受者来说偏高。毋庸违言，尽管目前已有关于免疫抑制方案的规范用药指导，但并不能适合每一个个体和任何的其他条件的变化。

    因此，按照不同个体采用不同的免疫抑制剂用量的个体化治疗方案应运而生。

    实施个体化治疗的困难之处在于它主要是一个经验治疗，没有一个客观的可靠指标可以及时反映出该个体应用的免疫抑制药物剂量是否合适。目前临床上普遍使用的血清肌酐、肾小球滤过率、内生肌酐清除率等指标，只能反映机体内在的免疫排斥反应能力和外界施加的免疫抑制治疗之间博弈的结果，根据该结果来调整药物用量，如果稍有延迟，就常会失之过晚。所以，利用这些检测手段来调节免疫抑制方案充其量只能亡羊补牢，而不能预先指导用药。而且，如单纯按照肾功能指标的变化来判断造成恶化的原因，那就更为困难，这不但需要相当的临床经验，还需要一定的辅助检查条件，辅以完整的病史数据，即使这样，诊断结果也未必一定准确。确切的诊断必须依赖创伤性的移植肾病理检查。

    目前，个体化治疗的常规方法往往是在治疗开始时，先按照公认的免疫抑制方案给予组成的药物和剂量(免疫高危受者另当别论)，然后根据治疗结果，如是否出现排斥反应、是否出现某种药物的不良反应等等情况，不断调整组成方案的药物种类和剂量，达到一个最适合该受者的个体方案。该方案的完成，可能需要一段时间的摸索和观察，这除了要求经治医师具备较丰富的临床经验外，还需要有足够的耐心和负责精神对每例受者的术前、术后各方面情况有详尽了解；另外，很重要的是，在摸索过程中必须得到受者的充分理解和配合，二者缺一不可。事实告诉我们，被缺少以上条件的医师诊治的受者，或经常穿梭于不同医院，不同医生之间，不断改变治疗计划的受者，其效果往往很差，原因就在于此，这是其一。

    其次，很重要的一点就是，在术后某一时间点已形成的理想的个体免疫抑制方案并非永远一成不变，必须随移植后存活时间的延长随时调整方案和剂量，以求得到利弊双方面的动态平衡。根据以往的经验，在以下情况时常常需要调整常规免疫抑制方案：术后时间延长，肾脏功能恶化，药物浓度的变化，发生药物不良反应，有无急、慢性排斥反应，有无严重感染，有无明显体重变化等等。

    一个最合适于某个特定个体的个体化免疫抑制方案应该能达到有效疗效和不良反应之间的平衡，也就是寻找一个在没有或者是最轻不良反应前提下能达到最满意免疫抑制效果的方案，即在不发生不良反应前提下的能防止急、慢性排斥反应发生的免疫抑制方案。对少数治疗窗特别狭窄的受者，很难在这二者之间得到平衡，这就需要更频繁的随访和更详尽、更完整的随访资料，以便及时发现问题，及时调整方案。

    寻求最佳个体化免疫抑制方案时，必须特别强调的是，应该参考药物浓度，但绝对不要迷信药物浓度(尤其是国外资料提出的血药浓度)，应该根据以上所讲的原则和方法摸索出特定个体所需的合适血药浓度。所谓“合适”的血药浓度是指使用该药物时既能防止排斥反应，又不产生或产生很轻的不良反应的血药浓度。

    长期应用CNI和皮质激素的不良反应，已被日益重视。有资料认为，应用CNI达10年以上者的肾毒性发生率达50％，而皮质激素的不良反应更为明显和人所共知。因此，国外学者提出了多种术后免用或停用CNI、皮质激素的方案。这些方案的实施或者在术后需应用大剂量、长疗程的抗体诱导治疗；或用其他的新型免疫抑制剂代替CNI或皮质激素。这些方案遑论其费用的昂贵，更重要的是术后急性排斥反应和感染的发生率都明显上升，最终都半途夭折，未能被业界普遍认同和接受。

    器官移植应用于临床已有半世纪之久，可供临床应用的免疫抑制剂日益增多，由它们组合而成的免疫抑制方案也层出不穷。但实际上，经过临床验证目前公认的最佳免疫抑制方案还是以CNI为基础，加上皮质激素和代谢毒性药物(吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤)所组成的三联组合。因为该方案的药物组成是针对免疫激发过程的各个关键环节而配置，比较合理。目前对该方案的种种非议可能--至少部分--与以前应用该方案时没能掌握正确的剂量，做到个体化用药有关。例如：上面曾经提到有文献根据计划性活检的结果提出使用CNI达10年以上者的肾毒性发生率为50％，实际上该文献中所使用的CNI剂量和血药浓度是相当大的。其次，对该方案非议的起因是因为使用该方案时间较长，对其利弊了解得相当透彻，其弊端有被放大之嫌。目前被推荐的一些新型免疫抑制剂尽管都具备相当合理的理论基础和过硬的动物实验数据，其实，也同样有其各自不同的不良反应，不经过长期的临床实践取得全面认识，我们很难判断这些药物的优劣。国内有学者很久前就提出的术后早期大剂量，后期小剂量CNI的方案可能是将来用药的方向。一个好的免疫抑制方案应该经得起长期的临床实践考证。在这方面人言亦言，跟潮流是不妥当的。

    个体化治疗方案确定后，解决影响人、肾长期存活的另一个重要因素--非免疫因素相对要简单一些。

    影响受者长期存活的非免疫因素有心血管并发症、高血压、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、感染和肿瘤等等。

    实际上，在摸索个体化免疫抑制方案的过程中，已经包括了对造成影响人、肾长期存活的非免疫因素进行的药物调整和治疗。尿毒症的病理生理变化是造成这些非免疫因素异常的重要负面因素。肾移植后该因素理应得到纠正，但免疫抑制剂的应用及其不良反应在这方面对部分受者又起了负面作用。因此，在追求最佳个体免疫抑制方案时，应该重视免疫抑制药物引起的不良反应，并且积极进行保守治疗，必要时调整药物剂量，甚至在迫不得已时改用其他免疫抑制药物。当然，除非万不得已，应避免大幅度、快速更改免疫抑制方案。

    幸运的是，对这些非免疫因素的处理已有了比较成熟的方案、较多的手段和经验。问题的关键在于，主治的医生应该对这些非免疫因素对人、肾长期存活的影响要有足够的认识，因为它们不像免疫抑制方案对存活的影响来得这么迅速和明显，在这些不利的非免疫因素的影响下受者仍可以感觉很正常地存活较长的一段时间，从而容易被医师和受者所忽视，但实际上就是这些非免疫因素极大地影响了人、肾长期存活率。

    根据以上所述，不难看出，要进一步提高长期存活率，加强术后管理是关键。

    加强管理应该包括以下几个方面：

    1．加强肾移植门诊随访的管理，使受者有问题随时可得到解决。有时，数日的延误可明显影响预后。

    2．加强肾移植随访医师队伍的建设和管理。这支随访队伍应该由不同层次和年资的肾移植医师组成，这样既能保证随访质量，又能培养年轻医师。切忌将无经验低年资医生单独放置门诊，应付了事。

    3．建立区域性会诊制度。由于临床实践、思维理念的不同，集思广益对疑难病例的诊治肯定不无裨益。

    4．建立计划性活检制度。活检目前仍是移植肾病理改变诊断的无可替代的惟一金指标。根据计划性活检结果而不是单纯靠经验来制定个体化治疗方案，无疑更为科学和客观，对改善人、肾长期存活有相当大的作用。

    5．简化术后用药方案，尽量删除可用可不用的药物，使用药方案简洁明了，受者易于掌握。

    6．要特别强调的是，必须加强对受者的各类化验数据、排斥反应发生情况、药物不良反应、辅助检查结果以及用药种类和剂量等各类资料的收集和管理(应有专人负责管理)，让每例受者有一份该方面的完整档案，这样在发生问题的时候，根据对以往资料的复习常常可以提供相当有用的信息，从而采取卓有成效的措施。

    7．加强受者的管理。事实告诉我们，受者的依从性往往对人、肾长期存活起了相当重要的作用。国外有资料表明，不依从者约占50％，不依从者的对人、肾长期存活有不利影响的各项因素都较依从者明显增加，程度也更严重。虽然目前国内还没有该方面的可靠资料，但是经验告诉我们，依从性不佳往往发生在文化素养不高、经济条件较差、长期存活或者年轻的受者。发生药物不良反应的阶段往往也是不依从的易发时期。不依从者常常以自我感觉来判断病情好坏，随心所欲地自行更改免疫抑制剂用量及服药时间，甚至漏服或不服药物等等，并在受者人群中不适当地宣传自己的所谓“经验”，导致谬误流传，影响很坏。

    另外一种依从性差者是属于焦虑型受者，他们能严格执行医嘱，但他们又经常不放心自己的主治医师所用的方案，到处就诊、咨询，由于不同医师各自经验不同，惯用的方案也不尽相同，导致了免疫抑制方案的经常更改和预后的不堪。

    针对上述第7点提到的问题，我们应该建立科普教育制度，经常对受者--不但包括新移植受者，更为重要的是长期存活的受者(他们因为长期处于稳定状态，常常会出现麻痹大意心理)进行科普教育，使受者对肾移植有一个全面的了解，关键是要让受者知道一个重要的现实：肾移植手术只是治愈了尿毒症，术后在医生指导下终身接受治疗才能保证长期存活。
【作者单位】200127 上海交通大学医学院附属仁济医院器官移植科
【来源】《中华器官移植杂志》2011年7月第32卷第7期

洋芋头

不知道是不是好一点的医院都有移植患者的随访档案，但是我们这里好像没有，唉。。。。。

大木

呵呵，我们可都是散养的。

tiandi

早期足量，后期适量，个体化方案，相信医生，但不要迷信医生，呵呵

三肾爷

好文章，转走了，留着慢慢看。

海棠花开

我老早就是没人管的小孩了，医生早就换医院了

血透人生

写得太好了，看了一遍又一遍，{:soso_e179:}

珍惜每一天

好文章！谢谢！{:soso_e179:}

修养神

我这的随访也不怎么样，我看坐诊的是一个刚毕业的年轻医生，我头疼！！

无尘paul

非常详细的文章啊 。