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环孢素肾毒性的药物防护
作者：广西医科大学附属第一医院药剂科 吴闯
环孢素（CsA）是目前实体器官移植后抗排斥治疗最重要的一线免疫抑制剂。但是，其对人体脏器的毒副作用又直接影响了移植患者的存活率。CsA最主要的毒副作用是肾毒性，采用一些药物拮抗其毒性，日渐引起临床的重视。
CsA肾毒性的发生率为50％～70％，分为急性与慢性，而以慢性为最主要毒性。CsA的慢性肾毒性可引起进行性肾功能减退，病理表现为不可逆的间质条状纤维化、肾小管萎缩和入球小动脉透明样变性。慢性毒性的机理至今尚不清楚，现多数的研究认为CsA激活肾素血管紧张素系统（RAS）是其根本病理生理基础。RAS被激活后血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加，血管紧张素Ⅰ受体（AT1）下调，骨桥蛋白（Osteopontin）、转化生长因子β（TGF-β）、血小板来源生长因子（PDGF）等细胞因子的表达增强。CsA还可直接刺激肾脏细胞合成细胞外基质（ECM）和诱导肾小管细胞调亡。与细胞多药耐药有关的药物排出泵P-糖蛋白（P-gp）也是一个研究热点。以上均共同参与了肾间质纤维化的形成。
1 药物防护
1.1 钙拮抗剂
动物实验和临床研究证实，钙拮抗剂具有不同程度的防护CsA的急、慢性肾毒性作用。钙拮抗剂可使入球小动脉血管扩张，改善CsA引起的肾血流动力学紊乱，抑制肾脏内皮素的合成，限制Ca2＋内流和保护线粒体的损伤。目前研究较多的是硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平、依拉地平和拉西地平等钙拮抗剂。研究发现，硝苯地平可增加尿中排泄的前列腺素类肾血管扩张剂6—酮—前列腺素F1α和前列腺素Ⅱ（PEG2）与血管收缩剂血栓素B2（TXB2）的比率，并减少内皮素-1（ET-1）的释放。维拉帕米可减轻CsA对内皮细胞的损伤，明显降低CsA介导的前原内皮1mRNA水平，使细胞上清液中内皮素的含量减少。Lee等的研究显示，维拉帕米还有显著减弱骨桥蛋白和TGF-β的表达作用，但也有研究表明，维拉帕米不能减少转化生长因子β1（TGF-β1）和二聚糖蛋白的表达，肾小管间质纤维化未见减轻。而二氢吡啶类钙拮抗剂具有减慢肾移植患者的肾间质纤维化作用，确切机制尚不清楚。依拉地平以扩张外周血管为主，增加肾血流量，降低CsA对肾小球和肾小管的毒性。拉西地平对AngⅡ收缩血管有对抗作用，抗氧化作用也十分明显。在钙拮抗剂中，维拉帕米和地尔硫卓因抑制肝微粒体细胞色素P450同功酶，可升高血中CsA的浓度，而二氢吡啶类早期的研究认为并不影响CsA的血药浓度。Katoh等对13种二氢吡啶类钙拮抗剂对人细胞色素P450（CYP）的抑制作用进行了研究，发现尼卡地平对多种CYP构型活性具有很强的抑制作用，尤其对人CYP2C9和/或CYP3A4的抑制作用最强。尼卡地平升高CsA的血药浓度可减少其用量，国外的研究可减少30％～50％。
1.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
ACEI可抑制AngⅠ转变为AngⅡ,同时激活溶酶原激活剂，最终使血管舒张和ECM降解。对ACEI研究较多的是卡托普利、依那普利、贝那普利和培哚普利。动物研究表明，依那普利可显著减少TGF-β1、二聚糖蛋白和骨桥蛋白的表达，明显降低肾小管间质细胞凋亡，减轻CsA引起的间质纤维化，但不改善肾小球过滤率（GFR）和肾小管的功能。贝那普利为新一代ACEI，可阻断RAS，对循环组织中的AngⅡ有降低作用，尤其可直接抑制肾内AngⅡ的生成，最终对抗RAS对肾的不良作用，其特别适合肾功能不全者。乔保平等的最新研究发现，贝那普利能改善GFR，减少尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的排泄，减轻CsA引起的肾小管空泡变性和间质纤维等病理改变。
1.3 AT1受体拮抗剂
AT1受体拮抗剂主要有氯沙坦和缬沙坦。AT1受体拮抗剂可降低血压，改善GFR，防止肾小球硬化。对氯沙坦的研究表明，其可显著对抗CsA引起的大鼠肾脏TGF-β1mRNA、二聚糖蛋白的表达增加，明显降低肾小管间质细胞凋亡，减轻CsA引起的慢性纤维化。
1.4 L-精氨酸
L-精氨酸是机体合成NO的前体物质，与CsA合用后，可以增加大鼠血液NO合成酶（NOS）的活性，从而拮抗CsA的血管收缩作用，减少肾脏毒性。张古田等的实验证实，L-精氨酸可提高肌酐清除率，降低血肌酐，使肾组织中毒损伤减轻。Andres等的临床研究表明，L-精氨酸还具有拮抗CsA干扰尿钠排泄的作用。
1.5 中药
1.5.1 冬虫夏草：可使CsA所致的肾血流动力学异常得到改善，肾小管离子转运异常得到调节，并改善细胞内线粒体呼吸功能，加速病损伤细胞的修复，部分作用优于维拉帕米。戴春笋等进一步做了人工虫草体外实验，发现了人工虫草可以促进肾小管上皮细胞增生，而以水提部分中、小分子量组分作用最强。
1.5.2 丹参：具有改善肾皮质毛细血管血流动力学的作用，可使体外培养的成纤维细胞发生显著的形态学改变，抑制细胞核分裂和增殖，促使纤维细胞凋亡。对大鼠的实验证实，丹参可明显降低尿中TXB2，使6-酮-前列腺素F1α与TXB2的平衡常数恢复正常，在功能和形态学上明显改善CsA的肾毒性，增强机体和肾脏的抗氧化能力。乔保平等对丹参的保护作用做了更进一步的研究，发现丹参能有效地改善GFR，减少NAG的尿中排泄，减轻肾小管空泡变性和间质纤维化等病理的改变。免疫组化研究也表明，丹参可减低TGF-β1的表达，表明丹参对CsA的慢性肾毒性有明显防护作用。
1.6 中药提取物
1.6.1 人参总皂苷：能清除超氧阳离子及羟自由基，为反应性氧代谢物（ROM）的清除剂，对CsA诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化具非常强的抑制作用。在大鼠的实验中，显示人参总皂苷可以使被CsA升高的血肌酐、血清和肾皮质丙二醛（MDA）降低至正常对照组水平，而被降低的肾皮质超氧化物歧化酶（SOD）升高至正常对照组水平。
1.6.2 汉防己甲素：可使CsA引起的血肌酐、内生肌酐清除率和MDA、SOD等生化指标异常得到改善，减轻组织学损伤。其作用机理被认为主要是通过扩张肾血管，尤其是扩张肾入球小动脉（AA），减轻肾血管阻力（RVR），提高肾血流量RBF和GFR。消除自由基的作用与其阻断Ca2＋向细胞内流动有关。汉防己甲素对CsA的药动学参数影响，除AUC略有增大，Cmax有所改变外，其余参数未见变化。
1.7 茶多酚
茶多酚可使血清及肾组织中的SOD明显增加，MDA明显减少，其作用比具有很强抗氧化作用的维生素E还强。实验表明，茶多酚可提高SOD和谷胱苷肽过氧化物酶（GSH-Px）两种酶活性，增强清除自由基的能力，使肾脏内过氧化脂质（LPO）含量降低，从而减轻CsA的肾脏毒性。
1.8 其它
辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有改善CsA引起的间质纤维化作用。血管扩张剂己酮可可碱对CsA造成的肾局部缺血具有良好的防护作用。水飞蓟素的主要成分水飞蓟宾因具有抑制肝微粒体和线粒体的脂质过氧化，降低各种单氧化酶的活性，对CsA导致的质脂过氧化并影响细胞色素P450，对环孢素肾毒性有一定防护作用。秋水仙碱在动物实验中，也表明具有一定的防护CsA慢性肾毒性的作用。
另外，还有抗心绞痛药曲美他嗪，血栓素A2、合成酶抑制剂OKY-046、抗氧剂褪色素、二磷酸果糖、米索前列醇等药物均具有一定防护CsA肾毒性的作用。
2 结语
研究表明，目前至少有30多种药物具有防护CsA肾毒性的作用。随着CsA肾毒性机理研究的不断深入，将会发现更多的药物具有此作用。但是，应用于临床的药物仍是少数，多数药物还处在动物实验阶段。中药防护CsA的毒性是我国一大特点和优势。另外，CsA引起的毒副作用，除肾毒性外还有肝脏、睾丸等毒性，而1种药物同时具有防护多个脏器毒性的作用，还有待进一步的研究。
参考文献（略）
来源：《中国药房》 2004年06期
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发表于 2012-10-14 14:57:49
发表于 2012-10-15 08:12:57
