洋地黄再评价

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一、洋地黄治疗心力衰竭的机制

1．实验室的研究证明，洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na^＋／K^＋－ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na^＋— Ca^2＋交换，细胞内Ca^2＋水平提高，从而发挥正性肌力作用。但是长期以来，人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因于正性肌力作用。近年来发现洋地黄的作用部分是与非心肌组织Na^＋／K^＋－ATP酶的抑制有关，副交感传入神经的Na^＋／K^＋－ATP酶受抑制，提高了位于左心室、左心房和右心房人口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性，抑制性传入冲动的数量增加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外，肾脏的Na^＋／K^＋－ATP酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。

2．神经内分泌系统的过度激活是促使心力衰竭进入恶性循环的重要因素。给中-重度心力衰竭患者静脉注射毛花甙丙或地高辛，采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神经冲动的研究表明，洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血管扩张作用。在任何血流动力学作用出现前，即可观察到洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经内分泌作用也已得到证实。

二、适应证

洋地黄在心力衰竭合并心房颤动的治疗中，其使用价值得到了公认。但对心力衰竭并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心力衰竭等，洋地黄的治疗作用一直存在争议。

PROVED、RADIANCE研究评价了地高辛在心力衰竭伴窦性心律患者中的使用效果。两试验入选者均为窦性心律、左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者，采用随机化、双盲、安慰剂对照方法，观察经地高辛合用利尿剂或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗心功能已稳定的患者在地高辛中断治疗后的病情变化。结果均显示：地高辛治疗中断后可引起血流动力学恶化、左心室射血分数(LVEF)降低、运动耐量下降、生活质量评分降低，但恢复地高辛治疗后症状改善。目前规模最大由302个中心参与的DIG研究，为随机化、安慰剂对照试验，进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验观察了6800例窦性心律LVEF≤45％及988例窦性心律LVEF>45％(舒张功能障碍为主)的中、轻度心力衰竭患者，在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂，随访28—58个月(平均37个月)。结果显示，地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率 (P=0．80)，但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P= 0．06)(因其他原因导致死亡轻度增加，该作用被抵消了)；还可改善运动耐量及左室功能，减少患者因心力衰竭加重的住院率28％(P<0．001)；对LVEF>45％的舒张功能不全者无不良后果，其效果与LVEF≤45％者相同。上述研究证实：地高辛不仅可用于心力衰竭伴窦性心律者，也可用于舒张功能不全者。

三、洋地黄制剂和用法

洋地黄制剂中，地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国FDA批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄制剂中惟一的药物。目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法，称为维持量疗法，0．125—0．25mg／d；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量(0．125mg每日1次或隔日1次)。必要时，如为了控制房颤的心室率，可采用较大剂量 (0．375—0．50mg／d)，但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的常规治疗方法。

合适的药物剂量是治疗的关键之一。已有证据表明，较低剂量的地高辛既能改善心力衰竭患者的左室功能，又能纠正神经内分泌异常。而当地高辛剂量由(0．20± 0．07) mg／d增加至(0．39±0．11)mg／d时，左室功能虽进一步增加，但神经内分泌异常及临床症状并未进一步改善。较大剂量的地高辛有诱发室性心律失常的倾向，DIG研究的资料还提示，即使地高辛血浆浓度在0．5—2．0ng／ml的治疗范围内，随血浆地高辛浓度增高，心力衰竭死亡率增加。目前还不清楚大剂量地高辛对心力衰竭的治疗是否比小剂量更有效；但是，可以认为小剂量的地高辛(0．125—0．25mg／d)更加安全。至于血清地高辛浓度的测定，尚无证据支持该法可在临床上指导地高辛剂量的选择，因为地高辛的放免测定法只有助于洋地黄中毒而非地高辛疗效的评估。

临床试验已证实停用地高辛后可使症状恶化，因此如病因不能去除，又无洋地黄中毒，原则上应长期应用地高辛，而且地高辛使用方便，价格低廉，疗效确切，安全可靠。地高辛一般在已使用利尿剂和ACE抑制剂，但症状仍未控制的情况下联合应用，特别推荐用于心力衰竭伴快速心室率的房颤患者，尽管β-受体阻滞剂对控制运动时的心室率更有效。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多，但近来的临床报告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性，地高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时。这些观察结果提示地高辛的治疗量范围(治疗量与中毒量的比值)并非像以往所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛，有研究显示即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内，但也有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危险性，而临床上并无典型的洋地黄中毒的征象。

综上所述，地高辛是一种有效、安全、使用方便、价格低廉的，目前作为心力衰竭治疗的辅助药物。对大部分患者是有效的，能改善心力衰竭患者的临床状况，而且不受基础治疗的影响。鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用，不存在推迟使用会影响存活率的可能性，因此地高辛的早期应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的药物(ACE抑制剂和β—受体阻滞剂)，如果症状改善欠佳，应及早使用地高辛。如果可以确定患者对ACE抑制剂或β-受体阻滞剂的反应良好，并足以控制症状，此时才能停用地高辛。如果某患者仅使用地高辛，则应该加用ACE抑制剂或 β—受体阻滞剂。尽管β—受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，但地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。一般而言，急性心力衰竭并非地高辛的应用指征，除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施(常为静脉给药)，地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。尚不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能I级)的治疗。