儿童肝脏移植常见疾病--儿童肝脏肿瘤

布老虎

　　儿童原发性肝脏肿瘤约占腹部肿瘤的15%，其中2／3为恶性。肝移植作为肿脏肿瘤的一种治疗手段已有30余年的历史，尤其适用于不能切除的两叶多发性肿瘤、血管受侵犯、包绕肝门及主要管道、肝脏肿瘤复发的病例。

　　在不同的肝脏肿瘤中肝移植具有不同的疗效和预后。肝细胞性肝癌患儿行肝移植的预后较差，由于明显的复发倾向，其2年的生存率低于20％，因而对其应用存在着分歧，Calne等主张肝细胞性肝癌应是适应证，Strazl等则认为仅能将其列为相对适应证。胆管细胞性肝癌、血管肉瘤和来自非内分泌性肿瘤的肝转移瘤肝移植效果较差，一般不适宜进行。而纤维板层样癌、上皮样血管内皮瘤、肝母细胞瘤和来自内分泌性肿瘤的肝转移瘤在接受肝移植后有望改善预后。有症状的难以切除的良性肿瘤如血管瘤或炎性假瘤肝移植较好，一般用于无其他有效治疗方法时。一些代谢性疾病具有继发肝肿瘤的倾向，若在肝移植时偶然发现合并有肝癌．则其移植效果与那些无肿瘤者无异。其中高酪氨酸血症的肝癌发生率超过40%，即使患儿的代谢水平控制得较好，也应早期进行肝移植。

1. 肝母细胞瘤

　　肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是小儿最常见的恶性肿瘤之一，仅次于Wilm瘤和神经母细胞瘤，其发生率约(0.5-1.5)：1000000，多发生于5岁以下小儿，男性多见。

　　HB患儿经常在出生后1年内出现进行性增大的腹部肿块及贫血。肿瘤发生于肝右叶的机会约为左叶的3倍，1/3的患儿在诊断时已累及两叶。HB可合并先天性畸形，如先天性半身肥大、广泛血管瘤及性早熟等。90%的患儿可发现甲胎蛋白升高。
手术切除在HB的治疗中有较好的预后价值。在有效的化疗方案应用于HB治疗以前，能完个切除肿瘤是HB获得治愈的唯一途径。据报道手术切除率约为35%-50%。完全切除者术后生存率约60％，总体生存率仅20%。20世纪70年代后期有关HB的化疗方案开始应用于临床，虽然其疗效多为暂时的，但75%-85%原来认为不可切除的肿瘤由于体积有效缩小而得以顺利切除，总体生存率提高到70%。

　　尽管术前化疗加手术切除的方案有效地提高了HB的切除率，仍有1/3的患儿手术探查时发现难以完全切除，即使有些勉强能切除者由于镜下残留也容易早期复发。对于这些病例，经化疗控制肿瘤体积和消灭转移灶以后进行肝移植仍有希望获得长期生存。

　　既往肝移植治疗HB的结果令人失望。HB患儿肝移植后预后不良的因素与肝切除后预后不良的因素相仿，包括：①有过肝切除史；②多灶性肿瘤；③门静脉癌栓或血管浸润；④肝外播散。一份全世界637例肝肿瘤行肝移植的报道中，18例为肝母细胞瘤，其复发率为33%，2年生存率为50%。近年来由于在患者选择、临床技能和术后管理上的进步，HB患儿肝移植的预后得到了改观。有报道术盾复发率为25%，5年生存率为66%。

2．肝细胞性肝癌

　　肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在儿童中的发生率较肝母细胞瘤低．多见于两个年龄组，即4岁以下者和10-14岁之间。成人HCC常为乙型肝炎病毒和肝硬化的后遗症，而儿童HCC却常并发于先天性胆道闭锁、代谢性疾病、新生儿肝炎及白血病。

　　儿童HCC在组织学上与成人相似，但易侵犯大部分肝组织，生长迅速，容易转移播散到局部淋巴结、肺、骨，因此发现时往往已较晚期。甲胎蛋白和影像学技术的进步虽然提高了HCC的诊断率，其总体预后仍然较差。

　　根治性手术是HCC的首选治疗，其切除的可能性由肿瘤的解剖位置、浸润范围和残肝的肝功能储备决定，有条件者可获得长期的治愈和有效的缓解，但适合根治性手术的患儿仅3%-40%，肝动脉插管化疗和瘤体内无水酒精注射可用于姑息治疗及缩小肿瘤体积。尽管应用综合手段进行HCC治疗，其中位生存期仅约4.2个月。

　　不能切除的儿童HCC用肝移植治疗已屡见报道，但其价值仍然有限。纤维板层样癌行肝移植的预后较好。即使经术前众多检查手段如肝胆闪烁法、计算机断层扫描、动脉造影或剖腹探查均未发现转移灶，术后HCC较高的复发率仍然是患儿早期死亡的主要原因。不到20%的患儿能在移植后存活2年以上。肝移植后HCC的复发受以下三个因素的影响：①预先存在的微转移导致肿瘤的早期复发；②免疫抑制治疗加速了肿瘤的生长；③围手术期缺乏有效的化疗方案。与HCC行肝移植预后较差有关的因素为：①累及两叶；②镜下切缘阳性；③淋巴结转移；④血管浸润。另外，较差的组织学分期和浸润性组织病理也被认为与预后相关。因此，在努力探索新的化疗方案及合理的免疫治疗的同时，需严格受体的选择。

3．代谢性疾病并发的肝脏肿瘤

　　先天性代谢性疾病易于并发肝脏肿瘤这一观点已得到确认，然而在肝移植出现以前，并无有效的治疗手段来阻止肝脏肿瘤的发生。肝移植的发展使得代谢性疾病的受累肝脏有可能在发生恶性肿瘤前有计划地得到置换。

　　某些代谢性疾病的自然病程本身包含了恶性肝脏肿瘤的形成，典型的代表是高酪氨酸血症。它是一种常染色体隐性遗传的氦基酸代谢缺陷病。延胡索酰乙酰乙酸水解酶的缺乏，使得酪氨酸代谢中间产物在体内堆积，造成肝、肾等脏器的损害，约40%的患儿在2岁前发生HCC。如此高的肿瘤发生率被认为与延胡索酰乙酰乙酸的堆积引起S-腺苷蛋氨酸酶的抑制有关，S-腺苷蛋氦酸酶的抑制使得DNA和RNA甲基化所需的甲基基团缺乏，导致突变和蛋白质合成异常。另外，氧化酶活性的降低可能导致肝脏毒素分解和排泄的困难。

　　高酪氦酸血症极高的HCC发生率使肝移植显得十分必要。在已知肿瘤发生者用肝移植治疗尚可能获得良好预后，但其价值更主要在于预防应用。因此即使代谢控制良好，也应在肿瘤发生前进行肝移植。多家研究中心致力于高酪氨酸血症自然病程的研究以期确定预防性肝移植的最适年龄。常用的肿瘤标志物甲胎蛋白在肝脏再生时同样可以升高，故并不能确切地预告肿瘤的发生；影像学技术如B超、CT及核素扫描在区分再生结节和早期肿瘤结节上价值不大；近来认为磁共振能较有效地把再生结节或腺瘤样增生与早期肿瘤鉴别开来，前两者在T2相上表现为低强度，而后者则为高强度。进行肝移植的时机最好根据自然病程结合辅助检查而决定。同时，高酪氨酸血症患儿进行肝移植前必须考虑到在婴儿期进行移植的高危性和技术难度．如果条件允许的话，可进行积极的术前准备，选择在婴儿期后但小于2岁时进行移植。
另外一些代谢性疾病也存在着一定的肿瘤发生率，但并不需要进行预防性的肝移植。其中有些疾病应进行恶性肿瘤的监测，如对α1-抗胰蛋白酶缺乏的患儿应定期检查甲胎蛋白、B超等。有些疾病在早期并无明显的肿瘤倾向，勿需进行密切监测，如糖原储积症I型可发生肝癌．但往往出现于肝脏腺瘤之后，因此，当患儿出现腺瘤后，即标志着应开始对其进行严密的监测并随时准备肝移植了。

4．原发性血管肿瘤

　　儿童的良性血管肿瘤中以血管内皮瘤和海绵状血管瘤常见。肿瘤较小者临床症状不明显。较大者可造成胃肠道、胆道的压迫症状，并有瘤体破裂出血的危险。形成动静脉瘘的巨大的血管肿瘤常常导致充血性心力衰竭、血小板减少以及弥漫性血管内凝血．被称为Kasabach-Merritt综合征。无症状的良性血管肿瘤可不予治疗，有症状且瘤体较大者一般做手术切除。栓塞治疗由于侧支循环形成远期疗效不佳，但术前进行栓塞治疗可使肿瘤体积减小而有利于手术顺利进行，血管内皮瘤尚可行肾上腺皮质类固醇治疗和放射治疗。当病灶累及范围较广或呈多中心生长，对生命造成一定的危险，且难以进行有效的药物治疗和手术切除时，应考虑进行肝移植。

　　恶性血管性肿瘤在儿童中发生较少。上皮样血管瘤是一种血管内皮来源的肿瘤．多见于少儿及青午，常为多中心起源，因此往往不能局部切除。它生长缓慢和转移较迟的特点使其成为肝移植的适应证。即使在有肝外转移者，移植后仍有可能获得长期生存。

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