异种器官移植实验-试验科学研究,不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破

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远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究

不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破

叶新新

（北京市海淀区大有北里小区134楼201号；邮政编码:100091；电话：010-80687327）

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远缘动物异种器官移植，是近几十年来人类现代生物科学研究的一个最高点，可能具有解决移植器官来源匮乏的移植学难题最大期望值，最耀眼、最热门的现代综合生物科学研究-技朮。然而移植学实验-试验科学研究的结果令人失望！综合相关不同生物科学的科学认识思维、科学研究结果、被科学界公认的科学定论，回顾-反思移植学实验-试验科学研究已经实施过众多各种不同的，远缘动物异种器官移植的动物模型实验-结果、远缘动物异种器官移植的临床人体治疗试验-结果，便可以清楚地认识到远缘动物异种器官移植，不具有被移植学者们所期望的、所描述的，未来取得科学突破、将科学研究成果应用于临床人体治疗，最终可能会解决移植器官来源匮乏的移植学难题的期望值！①在移植学者先后掌握了CsA、FK506等高效免疫抑制剂/生物制剂后，移植学实验-试验科学研究联合应用高效免疫抑制剂/生物制剂，已经实施过众多各种不同物种远缘动物的，异种器官移植的动物模型实验、异种器官移植的临床人体治疗试验，有相当多的一部分没有发生排斥反应的远缘动物异种器官移植的模型动物、远缘动物异种器官移植的临床人体，却都会早早的在（平均）几天至几十天内（非发生排斥反应）死于各种不同的异种移植器官衰竭、或导致受者其它器官衰竭、或不可被高效抗生素与抗病毒药物抑制的病原生物感染；移植学者认为：是过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植导致的排斥反应，药物毒性对器官组织损伤导致器官衰竭、对免疫系统损伤导致感染，但是其拥有的科学依据不足以证实移植学者的草率科学论断。②因为，已经有数千万 HIV原发性感染人群，被HIV持续慢性感染逐渐摧毁免疫系统的（外周血CD4⁺ T淋巴细胞下降至低于50个细胞/ml） AIDS患者群体，其免疫系统受到的严重损伤，大于实施异种器官移植的临床人体、过量应用免疫抑制剂药物毒性对免疫系统的损伤，但是临床针对AIDS患者群体、应用高效抗生素与抗病毒药物等实施针对性治疗，仍可拥有1~2年生存寿命。因此，过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植导致的排斥反应，药物毒性对免疫系统的损伤，不是导致感染，会早早的在（平均）几天至几十天内（非发生排斥反应）致死远缘动物异种器官移植的模型动物、远缘动物异种器官移植的临床治疗人体的最主要直接根本因素；仅仅是一个能够加重对免疫系统损伤、导致感染的次要因素。③设计、实施与远缘动物异种器官移植动物模型实验相对照的，同种异体器官移植动物模型实验，应用相同剂量的过量免疫抑制剂/生物制剂，使对照的模型动物的器官组织、免疫系统受到相同的药物毒性损伤，其生存寿命远远大于数十天；将可以用实验结果证实，过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植的排斥反应，药物毒性不是导致器官衰竭、导致感染，会早早的在（平均）几天至几十天内（非发生排斥反应）致死远缘动物异种器官移植的模型动物、远缘动物异种器官移植的临床治疗人体的最主要直接根本因素；仅仅是一个能够加重对器官组织损伤、免疫系统损伤的次要因素。④现代科学已经揭示、证实：脊椎动物的和人的脑、心脏、肺脏、肝脏、肾脏、胰脏、消化道、脾脏与胸腺等的各个生命器官组织，各自都是内分泌器官，能够各自分别分泌表达十几种至几百种具有各种不同的分子生物结构与活性-作用的细胞因子、蛋白或多肽与激素等，生物调控-维持生物的整体分子生物生命代谢、各个器官分子生物生命代谢，与各个器官组织细胞膜上表达的数千种各种不同的、具有不同分子生物结构与活性-作用的受体，和细胞脂膜的具有不同分子生物结构与活性-作用的脂蛋白载体分子生物信道、信号传导蛋白，及细胞内的具有不同分子生物结构与活性-作用的载体蛋白、合成酶、降解酶等等，共同构成生物调控-维持生物的整体分子生物生命代谢、各个器官分子生物生命代谢，与生物的整体分子生物生命代谢机制调控-维持各个器官分子生物生命代谢、各个器官分子生物生命代谢机制调控-维持生物的整体分子生物生命代谢的，复杂综合分子生物生命代谢机制调控网络；不同物种的高等脊椎动物哺乳“纲”生物学分类 “目”（如：啮齿目、食肉目、偶蹄目、灵长目等）→“科”（如：啮齿目-小鼠科、大鼠科等，食肉目-犬科、猫科等，偶蹄目-牛科、猪科等，灵长目-猴科、猩猩科、人科等）→“种”（如：大鼠科-Wistar大鼠、SD大鼠等，犬科-狗、狼、狐等、猪科-版纳猪、兰屿小耳猪、桃园猪等，猴科-猕猴、狒狒等，人科-白种人、黄种人、黑种人等）→“属（品系）”（如：大鼠科-Wistar大鼠-LEW、SHR纯系大鼠，猪科-版纳猪-纯系版纳小型猪，人科-黄种人-蒙古人、马来人）动物的，复杂综合分子生物生命代谢机制调控网络，存在不同物种动物“目”/“科”/“种”/“属（品系）”间的分子生物遗传学差异，不同物种远缘动物“目”间差异＞不同物种远缘动物“科”间差异＞不同物种远缘动物“种”间差异＞不同物种近缘动物“属（品系）”间差异。例如：血管加压素(VP)，由哺乳“纲”不同物种动物的、及人的下丘脑视上核与室旁核合成、分泌，经下丘脑垂体轴输送到垂体后叶贮存，再释放到血液循环中，具有生物调控血管收缩生物活性、和抗利尿等作用，哺乳“纲”不同物种动物的、及人的，VP与受体VP-R的氨基酸序列结构与生物活性-作用，存在不同物种远缘动物“目”间差异；灵长目动物与人的VP的氨基酸序列结构，第8位为精氨酸（Arg）：Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Ary-Gly-NH²，为精氨酸（Arg）血管加压素(AVP)；偶蹄目动物猪的VP的氨基酸序列结构，第8位为赖氨酸（Arg）：Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH²，为赖氨酸（Lys）血管加压素(LVP)；应用偶蹄目动物猪的异种器官，实施远缘灵长目动物模型的、或临床人体的异种器官移植治疗实验-试验，灵长目动物、或人的AVP，针对远缘偶蹄目动物猪的异种器官组织细胞膜上的受体LVP-R所具有的，生物调控血管收缩生物活性、及抗利尿作用等的分子生物生命代谢机制，存在很大的不同物种远缘动物“目”间差异，不能长期调控-维持远缘动物供者异种器官分子生物生命代谢存活。例如：脑钠素(BNP)，为心循环激素，主要由哺乳“纲”不同物种动物的、及人的心室心肌细胞合成、分泌，释放到血液循环中，具有较强的生物调控舒张血管和降压生物活性、与促进水/钠排泄等作用，在维持生物的整体生命代谢血压、血容量的稳定中发挥重要作用，哺乳“纲”不同物种动物的、及人的，BNP与受体BNP -R的氨基酸序列结构与生物活性-作用、和组织分布实，存在不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异；灵长目动物和人的BNP、啮齿目动物大鼠的BNP、偶蹄目动物牛科的BNP、偶蹄目动物猪科的BNP，氨基酸序列结构分别具有35个、45个、32个、26个氨基酸；应用偶蹄目动物猪的异种心脏，实施远缘灵长目动物模型的、或临床人体的异种器官移植治疗实验-试验，偶蹄目动物猪心脏心肌合成、分泌的BNP，针对远缘灵长目动物、或人的各个器官组织细胞膜上的受体BNP –R所具有的，生物调控舒张血管和降压生物活性、与促进水/钠排泄等的分子生物生命代谢机制，存在很大的不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异，不能长期调控-维持远缘动物受者生物的整体分子生物生命代谢存活。有关于已经被现代科学揭示的：哺乳“纲”不同物种动物的、和人的，生物调控-维持生物的整体分子生物生命代谢、各个器官分子生物生命代谢，与生物的整体分子生物生命代谢机制调控-维持各个器官分子生物生命代谢、各个器官分子生物生命代谢机制调控-维持生物的整体分子生物生命代谢的，复杂综合分子生物生命代谢机制调控网络，存在不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异的，细胞因子、蛋白或多肽、激素、与酶等、和受体等，多达数千种（可查阅相关科学研究文献）。⑤移植学者必须清楚地知道，实施远缘动物异种器官移植的动物模型、或临床人体治疗科学研究/探索实验-试验：存在不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异的，远缘动物受者生物的整体分子生物生命代谢机制、不能长期调控-维持远缘动物供者异种移植器官分子生物生命代谢存活——逐渐导致异种移植器官完全丧失功能→生命系统崩溃→免疫系统崩溃；存在不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异的，远缘动物供者异种移植器官分子生物生命代谢机制、不能长期调控-维持远缘动物受者生物的整体分子生物生命代谢维存活——逐渐导致远缘动物受者的（多）器官完全丧失功能→生命系统崩溃→免疫系统崩溃；是实施远缘动物异种器官移植科学研究/探索实验-试验，会早早发生致死性器官衰竭、及感染，只能维持模型动物、或临床人体（平均）生命存活几天至几十天时间的最主要直接根本因素；试图通过转基因、基因敲除等生物科学技术，获得可供实施远缘动物异种器官移植的人源化供者动物，而改变远缘动物异种器官移植的供者动物受精卵细胞遗传物质——生物的整体分子生物生命代谢机制、与人的遗传物质——生物的整体分子生物生命代谢机制，存在不同物种远缘动物“目”间差异、“科”间差异的重要的遗传基因，必将会导致远缘动物供者动物受精卵细胞的胚胎发育不能正常分化-发育成活；是移植学者不能通过改变生物的整体分子生物生命代谢机制解决的，分子生物发育学问题、分子生物遗传学问题，不得不面对的严酷科学现实

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。⑥近几十年来，在世界范围有诸多移植学者、科学研究单位，为抢占远缘动物异种器官移植的现代生物科研最高点，竞相盲目的在继续耗费极其巨大的科学研究资源、资金、及时间，应用最先进的现代生物科学技术，实施试图改变生物的分子生物生命机制的、远缘动物异种器官移植科学研究/探索实验-试验，已经成为了现代生物科学研究的一个持久不衰的最热点；其巨大的科学投入、巨大的科学付出，如同被宇宙空间中存在的黑洞、吸纳周围所有一切物质而不会释放出一丝光芒那样，可以预知远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究、不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学研究突破。能够设计、实施远缘动物异种器官移植动物模型综合科学研究实验，排除过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植导致的排斥反应，药物毒性对器官组织损伤、免疫系统损伤次要因素的干扰，正确揭示、证实：远缘动物异种器官移植受者，会早早的发生异种移植器官逐渐完全丧失功能、受者（多）器官逐渐完全丧失功能→生命系统崩溃→免疫系统崩溃，不可被逆转的最主要直接根本致死性病理因素-发生机制，暂短的生命生存时间和远期存活率，使远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究、不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破，提供足够充分的远缘动物异种器官移植实验科学依据。移植学者们，已经掌握了能够改变生物的分子生物结构与性质、创造新的生物生命的现代综合生物科学技术，但是依旧不能成为改变生物的整体分子生物生命代谢机制的“造物主” 、“同上帝掷骰子（爱因斯坦的名言‘上帝不掷骰子’）” ，豪赌远缘动物异种器官移植科学研究/探索实验-试验的成败！必须实施（实现）移植学现代综合科学研究思维-理论的开拓创新变革、移植学现代综合科学研究方法论-方法的开拓创新变革，建立移植学的现代理论生物学综合科学研究体系，拓展移植学的现代生物学综合科学研究探索/实践，才有可能从根本上解决或基本解决移植器官-造血干细胞来源匮乏、难以再进一步提高异体器官移植-造血干细胞移植患者的远期存活率等移植学难题。

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揭示、证实远缘动物异种器官移植实验试验-科学研究，不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破，动物模型综合科学研究实验设计、实施方案概述

1. 远缘动物异种器官移植动物模型实验组、近缘动物异体器官移植动物模型实验对照组：①应用具有不同物种远缘动物“科”间差异的疣猪科动物——非洲疣猪供者的肝脏，实施一组异种家猪科动物——小型猪实验动物受者的异种肝脏移植动物模型实验；应用近缘同种家猪科动物——不同品系猪供者的肝脏，实施两组同种家猪科动物——小型猪实验动物受者的同种异体肝脏移植动物模型对照实验。②远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组的3~5只供者猪：为用具有不同物种远缘动物“科”间差异的非洲疣猪；远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组的3~5只受者猪、与近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组的3~5只受者猪：为同一组母本——父本交配生产的，移植学生理/病理生命机制相对一致的同胎生同胞小型猪猪；近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照3组3~5只受者猪：为另一母本——父本交配生产的，移植学生理/病理生命机制相对一致的同胎生同胞小型猪；近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组/3组各自的3~5只供者猪：为同一组母本——父本交配生产的，移植学生理/病理生命机制相对一致的同胎生同胞不同品系猪。

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2. 实验与检测：①远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组、与近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组，肝移植手术后实施抗感染、在（无菌/无病毒）GF饲养环境条件下观察饲养，尽可能避免感染、与感染导致的器官衰竭；近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照3组，肝移植手术后实施抗感染、在普通饲养环境条件下观察饲养。②远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组、与近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组/3组，应用相同剂量的过量免疫抑制剂/生物制剂对抗排斥反应，避免发生ACR、AR；使1组/2组/3组模型动物的器官组织、免疫系统受到相同的药物毒性损伤。③对远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组动物、与近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组动物，实施每4d~7d一次定期检测心、肝、肺、肾、胰腺、消化道功能，与血液生化检测-监测、血清学检测-监测、免疫学检测-监测、应用免疫抑制剂的血药浓度检测-监测；做详细检测-监测数据数据记录。④对远缘动物异种肝脏移植动物模型实验1组动物中，发生器官衰竭生命濒危的每一只动物实施ICU监护、加强救治，做心、肝、肺、肾、胰腺、呼吸功能、循环功能、消化道功能检测，与血液生化检测、血清学检测、免疫学检测、应用免疫抑制剂的血药浓度检测，尽可能延长生命濒危动物的生存时间，直至动物生命系统崩溃→免疫系统崩溃→死亡；做每一只动物实施ICU监护、加强救治过程-方案与详细检测数据数据记录，和每一只动物的生存时间记录；对每一只死亡动物应立即实施解剖，采集心、肝、肺、肾、胰腺、脾、胸腺、消化道组织样本实施固定，做病理组织学、细胞生物学、分子生物学、免疫学检测。同时相对应的，在近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照2组动物中，选择生命状态相对最差的（一只）相对照动物，实施：心、肝、肺、肾、胰腺、呼吸功能、循环功能、消化道功能检测，与血液生化检测、血清学检测、免疫学检测、应用免疫抑制剂的血药浓度检测；做每一只相对照动物的详细检测数据数据记录；电击处死相对照动物，实施解剖，采集心、肝、肺、肾、胰腺、脾、胸腺、消化道组织样本实施固定，做病理组织学、细胞生物学、分子生物学、免疫学检测。⑤对近缘同种异体肝脏移植动物模型实验对照3组动物，实施长期观察饲养、与常规抗感染及对证治疗，直至动物死亡；做每一只对照动物的生存时间记录。⑥能够排除过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植导致的排斥反应，药物毒性对器官组织损伤、免疫系统损伤次要因素的干扰，正确揭示、证实：远缘动物异种器官移植受者，会早早的发生异种移植器官逐渐完全丧失功能、受者（多）器官逐渐完全丧失功能→生命系统崩溃→免疫系统崩溃，不可被逆转的最主要直接根本致死性病理因素-发生机制，暂短的生命生存时间和远期存活率，使远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究、不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破；提供足够充分的远缘动物异种器官移植动物模型实验科学依据。

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讨论

移植学实验-试验科学研究联合应用高效免疫抑制剂/生物制剂，已经实施过众多各种不同物种远缘动物的，异种器官移植的动物模型实验实验-结果，异种器官移植的临床人体治疗试验实验-结果，证实：①实施具有不同物种远缘动物“科”间差异的，异种器官移植动物模型实验，未发生排斥反应的模型动物的生存时间与远期存活率，大于实施具有不同物种远缘动物“目”间差异的，异种器官移植动物模型实验，未发生排斥反应的模型动物的生存时间与远期存活率；②实施具有不同物种远缘动物“科”间差异的，异种器官移植临床人体治疗试验，未发生排斥反应的临床人体的生存时间与远期存活率，大于实施具有不同物种远缘动物“目”间差异的，异种器官移植临床人体治疗试验，未发生排斥反应的临床人体的生存时间与远期存活率；例如实施具有不同物种远缘动物“科”间差异的，异种狒狒器官到人的异种器官移植临床人体治疗试验，未发生排斥反应的临床人体的生存时间与远期存活率，大于实施具有不同物种远缘动物“目”间差异的，异种猪器官到人的异种器官移植临床人体治疗试验，未发生排斥反应的临床人体的生存时间与远期存活率；③可以被认为是科学定论。④1992年和1993年美国匹兹堡Starzl研究小组，先后应用狒狒肝脏，实施了2例针对肝衰竭病例的异种肝移植临床治疗试验，2例患者都没有发生排斥反应，仅能够存活77d、28d；远远长于1992年美国洛杉矶西代细纳医院Wakowka医师应用猪肝脏，针对1例暴发性肝昏迷2天的女患者实施异种猪肝脏辅助移植治疗试验，未见发生HAR，仅仅存活24h；不具有临床常规器官移植治疗价值。在事实上，可以被认为是证实：移植学实验-试验科学研究，应用具有不同物种远缘动物“目” 间差异的猪科动物，作为针对人实施异种器官移植的供者，不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破的，重要临床人体试验科学研究依据；因为没有足够多的应用异种狒狒器官、猪器官，实施针对人的临床人体治疗试验病例，而不能使其成为科学定论。

开拓移植学的现代理论生物学(整体观)综合科学研究认识思维、方法论、方法。综合与移植学相关的各个不同生物科学研究领域——各个不同相关生物学科基础免疫学、分子生物遗传学、现代医学等的现代生物科学认识思维、方法论、方法；已经被科学界公认的生物科学理论，科学结论，细胞生物机制、免疫学机制，分子生物机制、免疫学机制，生物遗传进化、免疫系统遗传进化；移植学与相关生物学科在基础科学研究、实验-试验科学研究、临床科学研究等，各个不同方面已经取得的既有科学研究结果，为科学依据：总体全面缜密综合科学分析、论证，远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究、不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学研究突破。按照被科学界公认的循证医学科学研究实验方法，设计、实施：应用具有不同物种远缘动物“科”间差异的疣猪科动物——非洲疣猪供者的肝脏，实施一组异种家猪科动物——小型猪实验动物受者的异种肝脏移植动物模型实验；应用近缘同种家猪科动物——不同品系猪供者的肝脏，实施两组同种家猪科动物——小型猪实验动物受者的同种异体肝脏移植动物模型对照实验；能够排除过量应用免疫抑制剂对抗异种器官移植导致的排斥反应，药物毒性对器官组织损伤、免疫系统损伤次要因素的干扰；将可以获得被科学界公认的远缘动物异种器官移植实验科学结果，正确揭示、证实：远缘动物异种器官移植受者，会早早的发生异种移植器官逐渐完全丧失功能、受者（多）器官逐渐完全丧失功能→生命系统崩溃→免疫系统崩溃，不可被逆转的最主要直接根本致死性病理因素-发生机制，暂短的生命生存时间和远期存活率，使远缘动物异种器官移植实验-试验科学研究、不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破；提供足够充分的远缘动物异种器官移植动物模型实验科学依据，而能够成为被科学界公认的科学定论。将是现代生物学科学研究，能够应用现代理论生物学(整体观)综合科学研究认识思维、方法论、方法，总体全面缜密综合科学分析、论证，与设计、实施动物模型综合基础科学研究实验，彻底否定一个，一直被认为是最具有生物科学研究前景价值的、最热点综合生物科学实验-试验研究项目——异种器官移植，重大科学研究突破！

停止实施耗费极其巨大的科学研究资源、资金、及时间，不能取得临床常规器官移植治疗价值的科学突破的异种器官移植实验-试验科学研究，是明智的选择。