活体肝移植的供肝评估

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摘要：

1正确评估供体肝脏是活体供肝评估的重要组成部分，对确保供、受体手术成功至关重要。

2通过肝脏生化，病毒性肝炎血清学检查以排除慢性肝病；CT、MRI测量肝脏体积是供肝评估的常规步骤。

3肝脏活检是供肝评估的一项标准化组成部分。在体重指数（BMI）<25的供体，若其生化及腹部影像学检查正常，且无慢性肝病及脂肪肝的危险因素，这一过程可以省略。

4供体肝肝中，可接受的脂肪变性部分的最大百分比尚未知，多数移植中心选择上限在10％－30％间。

5一般来讲，“移植物重量/受体体重”比值至少达0.8％，才能提供受体足够的肝脏重量。

6供肝胆道和血管的解剖变异很常见。

7各移植中心对供体的血管解剖结构评估方式不尽相同，包括CTA或MRA以及肝血管造影。

8最常用于评估胆道解剖的方式是术中胆道造影。一些移植中心则在某些情况下应用MRCP或者ERCP。

对无法及时获得尸肝进行原位肝移植的患者来讲，活体肝移植已成为他们的又一选择。活体肝移植的需求正在因尸肝的短缺而上升。自1991年以来，美国器官分配网络（UNOS）肝移植等待列表上登记的人数翻了10番，而同期的肝移植量仅仅增加约50％。目前，在UNOS肝移植等待列表上登记人数达17232（成人），而在2001年，只有4269人得到尸肝。尽管在应用“终末期肝病模式”（MELD）评分后，UNOS肝移植等待列表的登记人数减少，但是患者数目没有改变。死亡人数也在上升，目前，等待列表上每年有约10％的成人死亡。许多移植中心放宽了尸肝选择标准，包括使用来自老年人，肥胖者，毒品或者酒精瘾君子的肝脏。这一做法并不能解决尸肝短缺的问题，且有可能导致受体的数量增加及死亡率上升。

尸肝的严重短缺促进了活体肝移植的发展。1989年进行了首例成功的活体肝移植手术，手术将一位母亲的左外侧肝移植给她的儿子。整个90年代，左外侧肝和左半肝的活体肝移植手术被确立为治疗儿科病人终末期肝病的有效手段。尽管左半肝的成人活体肝移植在一些亚洲的患者中已获成功，但在美国，这一手术的实施率很低。这是由于对美国的成人患者来说，左半肝不能够提供足够的肝脏体积。首例右半肝活体肝移植手术于1994年在日本被报道，美国在1997年开展了的首例右半肝活体肝移植。从那之后，右半肝活体肝移植在全美蓬勃发展。手术数量从1996年的56例上升到2001年的509例。据统计，移植列表中5％的成人患者可以行活体肝移植手术。

活体肝移植业已成为等待原位肝移植患者新的选择，但也存在风险。供体的发病率为10％－30％，但一般只是小的并发症，比如伤口感染及肠梗阻。需要再次手术的严重并发症比如胆瘘或者胆管狭窄很少见。在美国已有供体因肝功能衰竭而行原位肝移植，并且已报道有3例供体死亡，据此计算死亡率为0.5％。尽管并发症发生率和死亡率总在被关注，对一个本不需要手术的健康人，数据就是如此。活体肝移植受体中，患者和移植物的存活率是可以接受的，但稍逊于尸肝移植。受体发病率显然较尸肝移植为高。任何活体肝移植的目标必须是：使供体发病率达最低；避免供体死亡；获得可接受的手术效果并由此判断供体承担的风险。实现这些目标基于对活体肝移植的供肝评估。正确评估供体肝脏对确保供、受体手术成功至关重要。

供肝评估的规则体系小结见图1。供肝评估可细分为三部分，包括肝脏实质、体积、血管和胆管解剖的评估。一般来讲，对供肝评估的诊断性检查的损伤应由小到大。一项最新研究表明各移植中心关于供肝评估的规程不尽相同。而多数规程中包含了肝功能生化检查，肝炎病毒血清学检查，以及血液学检查作为常规检查以排除慢性肝病。此外，应用CT或MRI进行肝脏体积测量是评估的标准化组成部分。而其他的诊断性检查在各中心并不一致，比如肝脏活检，肝血管造影以及胆管造影。表格1各移植中心进行各项检查的总数。

肝实质

通过供肝评估可确定其是否存在慢性肝病及脂肪肝。这两者的任一项均会对供受体产生影响。评估一般从生化检查开始，包括转氨酶，胆红素，碱性磷酸酶，白蛋白等。检查可在当地进行，之后送移植中心复查。选中一个潜在供体后，血液学检查一般在评估过程的早期阶段进行以排除慢性肝病，检查包括转铁蛋白饱和度，铁蛋白，抗核抗体，抗平滑肌抗体，抗胰腺蛋白表型等以及肝炎病毒血清学检查（HBS-Ag HBS-Ab HBc-Ab ）。一般来讲，有慢性肝病的临床表现或者HBc-Ab HBS-Ag 阳性的供体将被排除。如果患者染色体中存在抗胰蛋白表型或者血色素沉着病C282Y杂合，其肝脏是否可用尚在争议。

脂肪肝

概述评估供肝是否存在脂肪变性是供体评估的重要部分，因为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 很常见,肝脂肪变性会影响供、受体的预后。肥胖是导致NAFLD的最常见因素，22.5%的20岁以上美国人存在肥胖，其中的2/3存在肝脂肪变，脂肪肝性肝炎影响3%的瘦者以及19%的肥胖者。供肝脂肪变很常见，并有可能成为影响移植物功能的危险因素。此外，通过肝脏活检发现，有1/3-1/2的供体存在脂肪肝。

肝脂肪变性可按组织学特性分为微泡型和大泡型。大泡型更常见，且见于大多数NAFLD患者中。微泡型脂肪变是指肝细胞内的脂肪微粒小于肝细胞核。总的来讲，大泡型脂肪变被认为是良性病变且一般无症状，而微泡型脂肪变往往较严重并伴有典型的线粒体功能障碍。倘若供体存在肝脂肪变，则一般为大泡型。研究已证实微泡型脂肪变只在5%的供肝中存在。微泡型脂肪变往往程度较轻（<7%）且合并有大泡型脂肪变。

肝脏脂肪变性对受体及供体剩余的肝脏均有不利影响。这已在动物模型中反映：肥胖的脂肪肝老鼠在切除70%肝脏后，肝细胞再生缓慢，存活率降低。其他研究也证实脂肪肝老鼠的肝细胞再生能力下降。肝脏脂肪变性可影响移植物功能，一些研究发现原发性移植物功能丧失的风险与肝脏脂肪变性的严重程度呈正相关。

肝脏脂肪变性亦对供体带来不利影响。一项对肝切病人的回顾性研究发现：中重度的肝脏脂肪变性影响手术时间，输血量，发病率及死亡率。脂肪变性的肝脏对全麻或缺血-再灌注造成的损伤更为敏感，因而可能在此基础上丧失功能。此外，肝脏脂肪变性增加了冷缺血期损伤以及损害肝细胞再生。除了减少了有功能的肝脏组织，脂肪肝引起肝脏功能丧失的其他原因仍未知。一些研究提示，肝脂肪变可能改变肝细胞膜的流动性，或损害肝脏微循环。

可接受的肝脏脂肪变性程度肝脏中脂肪变性的部分所占的百分比限制在多少之下，可以安全进行活体肝移植手术，对此目前尚无共识。由于肝脏脂肪变性会影响供、受体的预后，因而制定一个肝脏脂肪变性程度的上限值，超过此数值的供体便予以淘汰，这是十分重要的。无论是对供体还是受体，肝脏脂肪变性减少了功能性的肝脏组织，，降低了肝细胞再生能力，并增加了冷缺血期的损伤风险。有学者建议，计算出最终的移植物质量及供体剩余肝脏质量前，都应减去肝脏脂肪变性部分，因为肝脏脂肪变性减少了功能性的肝脏组织。一些研究显示：尸肝中脂肪变性组织<30%时，移植的效果与正常肝脏的移植效果相似。其他研究提示：只有当尸肝中脂肪变性组织超过60%时，才有原发性移植物功能丧失的危险。肝脏脂肪变性在活体肝移植中带来的问题较小些，因为冷缺血时间很短。可接受的供肝脂肪变性程度的上限值是10%-30%。一项研究表明，脂肪变性程度<30%时，供、受体的肝功能及肝细胞再生能力不受影响。另一项研究发现，将移植物脂肪变性程度>10%，与移植物脂肪变性程度<10%两组受体比较,死亡率和严重并发症的发生率无显著差别。我们机构认为脂肪变性程度<20%的供肝可用于移植。但进一步的研究仍需进行，更好的定义可接受的供肝脂肪变性程度，以保证供、受体成功手术。

生化及人体测量参数 肝脏活检是诊断肝脏脂肪变性的金标准。一般来讲是安全的，但作为一项有创检查不可避免的存在潜在的并发症。因此，一些可发现脂肪肝的无创检查方法已被评估。生化检查对诊断脂肪肝没有价值，它的敏感性和特异性很低，甚至在晚期纤维化肝脏中显示正常值。其他的方法例如局部成象和测量脂质水平与脂肪肝的联系也不强。所有的生化指标中，血清甘油三酯水平的价值最大。而所有人体测量参数中，“腰-髋”比对预测脂肪肝最有价值，其值的增加，往往多见于男性，即可提示患脂肪肝的危险提高。

体重指数 所以评估肝脏脂肪变性的无创手段中，体重指数（BMI）价值最大。其值的增加与脂肪肝有密切的联系。另一项研究发现肝纤维化和肝硬化在BMI>25的人群中更常见.两项最新的研究试图发现，在以接受肝脏活检作为供体评估标准之一的候选者中,BMI与脂肪肝的关系,结论却大相径庭。

Rinella等人在33例潜在供体中比较了生化、BMI、腹部影象学检查对发现脂肪肝的准确性，生化检查既无敏感性又无特异性。而BMI的增加与肝脏脂肪变性的程度有关联:在BMI<25的7人中未发现脂肪肝。BMI25-28之间的对象中有33%存在脂肪肝，而BMI>28的对象中，76%存在脂肪肝。研究总结：BMI<25且无脂肪肝危险因素如糖尿病，高血压的候选供体可不必行肝脏活检。

而另一项研究在100名候选供体比较了生化、BMI、腹部影象学检查发现脂肪肝的准确性，发现BMI与脂肪肝间仅有很弱的关联。对比Rinella等人的研究，这项研究中发现BMI<25的潜在供体中有9%的人存在病变程度超过10%的脂肪肝。BMI>25的潜在供体中约半数存在脂肪肝，但程度较轻。他们总结：所有潜在供体均应行肝脏活检，由于BMI>25的潜在供体中多数只存在轻度的脂肪肝，研究者建议对其进行活检可扩大供体池。

腹部影像学 腹部影像学检查，包括超声，CT，MRI，亦对发现脂肪肝有价值。其敏感性和特异性取决于技术本身、操作者技术及肝脂肪变性的程度。检查方法的敏感性与脂肪变性的程度成正比。最近一项研究从被活检确诊的脂肪肝患者中，比较了超声、CT、MRI的发现脂肪肝的能力，发现被活检的肝组织中，脂肪含量超过33%时，易被（影像学检查）发现有脂肪肝。影像学手段不能够区别单纯性脂肪肝和脂肪肝性肝炎。影象学家间对脂肪肝的图像理解也有所不同。

表2罗列了3家移植中心报道的在确诊罹患脂肪肝的活体供体中，应用影像学检查后的结果。所有研究均表明：影像学检查的敏感性不高。Saadeh等人发现当脂肪变性的肝组织超过30%时，影像学检查的准确性提高。Rinella等人则认为影像学检查的特异性为100%，但另两家的研究不支持此结果。更先进的影像技术也许会对脂肪肝的诊断有价值，但目前情况下，影响学检查尚不足以替代肝脏活检。

肝脏活检肝脏活检是诊断肝脏器质性疾病的金标准，包括脂肪肝。一般来说，活检是一项安全的检查措施，发生严重并发症的风险很低。我们最近做了1086例的床边超声辅助下行经皮肝脏活检的安全性报道。肝脏活检没有病人死亡的报道，严重并发症发生率为0.4%,住院率为0.6%，因而安全性很高。大体上看，10%的患者需要镇痛药处理疼痛。其他的系列报道称活检的死亡风险是1/10000，严重并发症发生率和住院率分别为1%和5%。此外，经皮肝脏活检后血肿的发生率很高，在一组研究对象中，约25%的病例发生血肿。我们的机构有过1例超声引导下经皮肝脏活检后的巨大血肿，病人通过输血和动脉栓塞止血。血肿推迟了捐肝的计划，患者经过数月才得以恢复。

除了确诊脂肪肝，肝脏活检对排除隐匿性慢性肝病亦有价值。最近一项研究报道了连续的100例候选供体的肝脏活检结果，38%的受检者发现存在肝脏的组织学改变。多数较轻微且无特异性，不影响供肝。3人因活检结果而被淘汰。这3人其他的肝脏检查结果均正常，其中1名桥接纤维化患者若非进行活检则已可能捐献肝脏。其他系列报道称接受活检的候选供体中10%-30%被发现患慢性肝炎。候选供体的评估中应用活检仍在争议中，最近的调查显示只有14%的移植中心对所有供体进行活检，而26%的移植中心从不进行活检。大多数移植中心有选择地进行活检。由于活检发生严重并发症的风险与发现隐匿性肝脏病理改变的机会相同，我们主张多数候选供体接受活检，但候选者中BMI<25且无糖尿病、高血压及酗酒史的可以例外，这部分人当然也需要有正常的肝功能检查结果、脂质水平，排除了慢性肝病并接受过肝脏影像学检查。这在所有候选供体中只占很小比例。目前仍需要进一步研究更好的确认肝脏活检是否应常规实施，如果不是，那么哪些供体接受活检是合理的。

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体积测量评估 确定出足够质量的肝脏，对供、受体手术的成功至关重要。根据供、受体的身高体重大致可估测出所需的肝脏的大小。当受体的身高体重值很大而供体却很小时，此供体可被排除。多数情况下，根据这些是不够的。因此，移植中心一般常规进行影像学检查来测量肝脏体积。 肝脏是人体最大的器官，占总体重的2%。在Marcos的活体肝移植回顾中，关于供肝的质量他总结说：“可移植肝脏的质量没有精确的的最小值和最佳值。在所有可能性中，数据取决于供、受体的自身的特点，而无法精确确定。更切实和必要的做法是判断数据是否足够或者不足。”供体剩余的肝脏太小，则有可能导致肝功能衰竭，这已有两例报道。而受体接受的移植物太小时，则可能在早期出现移植物功能丧失，其特征表现为淤胆期延长；感染的易感性升高；出现缺血性损伤的组织学特点；肝功能衰竭。导致移植后的死亡率增加。所有这些被称为“小肝综合征”。通过对人和动物的肝切模型的研究，发现维持肝脏的正常生理功能至少需要肝脏总体积30%的肝组织，其相应质量为0.8g/kg×(体重)。 许多中心计算“移植物/受体体重（GRBW）”比，或“计算移植物质量/标准肝脏质量”百分比以帮助确定足够的肝脏质量值。两者与肝脏质量间均有良好的线性关系，任何一种方法都可以采用。1％的GRBW比值等于50％的标准肝脏质量。研究发现移植物质量<40％的标准肝脏质量（GRBW比值<0.8%），可导致可逆性移植物功能损伤。对一组276名接受活体肝移植的受体研究表明：移植物损耗与供肝GRBW<1%间有明显的统计学关联。一例异体移植物出现严重损耗。正如前面提到的，从有功能性肝脏质量中去掉活检中发现的脂肪变性部分的比例，校正后的GRBW是更为合理的。Child－A期或者无门脉高压的肝硬化患者，需要的肝脏质量可更少，GRBW>0.6%的移植物即可被接受。一般来讲GRBW>0.8%对于多数活体移植受体来讲是一个安全的下限值。 可通过CT或MRI进行肝段的体积计算。各断层片的相加可计算出总体积。计算局部体积时，图象在专门的工作平台上检测，预期的局部边界应在断层片上标出，计算时间取决于断层片数量。相关软件可在手动取出的图象间插入相应的图象，节省了后期制作的时间。但是，图像仍需要复查以确保电脑标记了正确的边界。用户可校正任一错误。 一般来说，切肝时所需的肝脏质量与影像学体积测量后的计算值出入不大。一项对155名活体供体的研究反映了术中获取的肝脏质量与CT体积测量后的计算值间，其间有良好的线性关系。而另一项研究报道了研究者们对CT测量右半肝体积的一致认可。最后，还有一项研究报道了17名接受左（右）半肝切除手术的供体中，切除肝脏的实际质量与MRI的测量值间有3.9%-12.5%的变异。图2是对供肝行CT体积测量的图示。 供肝解剖 对供肝的血管和胆管的全面了解，对于供体选择以及最大限度保证供、受体手术的安全性和成功率至关重要。关于肝动脉、门静脉、肝静脉以及胆管解剖均已有详细的定义描述，它们的变异很常见。术前检查包括MRA、CTA、胆道造影、ERCP、以及肠系膜动脉造影。术前影像学检查可检测出大多数解剖变异，从而利于术前准备和术中分离。许多研究反映了MRA、CTA以及传统的血管造影在勾画描述肝血管解剖上的巨大作用。另一些研究则指出了CTA和MRA在检测肝动脉和门脉解剖结构中的不足。 影像学检查的选择在各移植中心并不一致，这取决于机构的专家和技术经验。表1罗列了各移植中心供肝评估中行ERCP、MRCP、动脉造影的数量，。只有14％的移植中心对所有供体进行传统的动脉造影，60％的移植中心不做此检查。图3是肝血管和胆道解剖的MRI图象。图4是肝血管解剖的CT图像。 常见的动脉变异包括肝右、肝左动脉的位置改变伴或不伴肝固有、肝左、肝右动脉的缺如。这些变异通常可被CTA或MRA发现（图4）。传统的动脉造影被许多移植中心采用，因其可发现肝右动脉的变异。肝左动脉的变异可提高供体手术的安全性，因为在右半肝切除术中，它可以远离手术区而不易损伤。一支位置完全变异的肝右动脉（图3）对供、受体都有好处。它较正常的肝右动脉为长，且远离肝左动脉，更易从周围组织中游离。位置变异和位置正常的肝右动脉同时存在会增加手术的难度。移植前的血管重建可采用受体自身的带分叉的肝固有动脉移植物，或者将两根肝右动脉分别与受体的肝左及肝右动脉缝合。无论如何，移植物存在两根动脉将增加血管栓塞的几率。偶尔，肝右动脉可由肝左动脉发出，反之亦然，这种情况下，供体将被排除。 最常见的门静脉变异是存在单独的右前或右后门静脉干。术前对此解剖的认识有助于合理手术和血管游离。CT、MRI、或动脉造影的门脉期（图4B）可发现此解剖变异。单独的右前或右后门静脉干需要在移植前行血管重建（多使用带分叉的静脉移植物），或者在移植过程中与受体的门脉右支或左支行吻合。与动脉解剖一样，出现门脉左支发自右支或门脉右支发自左支的情况时，淘汰此供体。 肝静脉的解剖变化很大，最常见的是肝中静脉在肝内存在2根属支。这些属支从右半肝前段，5，8段发出。它们是否需要行血管重建尚存争议。部分移植中心常规行血管重建，部分则在属支较大时做，而有的从不做。这些血管均易由CT和MRI发现（图4C）。术中超声同样很有帮助。较大的尾叶静脉也很常见，一般可术前检查时发现，且术中易于分离。许多移植中心移植直径>0.5cm的尾叶静脉。胆道的解剖变异较血管更多见。但是一般不影响供体资格，所以术前对胆道解剖的认识显的不那么重要，许多移植中心直到术中才行胆道造影。最常见的变异是多发性右肝管，在受体中需要单独吻合，但对供体影响不大。偶尔，可有左侧的胆管自右侧胆道系统内发出，但这些胆管一般很小且在右半肝切手术中易于分离。表1罗列了各移植中心供肝评估中行ERCP、MRCP的数量。50％的供体接受过MRCP或ERCP，35％的移植中心行此检查。因为胆道解剖变异对供体资格影响很小，故对所有供体进行ERCP弊大于利。对希望在术前了解胆道解剖的移植中心来说，MRCP作为无创检查是更合理的选择（图3D）。这一技术对检查可能存在的胆道变异是很有价值的。 供体评估的费用和结果 供体评估费用昂贵，每项检查的费用见表3，还要加上手术费用。供体评估中可因发现异常情况而淘汰候选供体。最近的一篇关于活体肝移植的回顾总结了潜在供体排除的89项标准。这篇回顾中，供体评估大约淘汰1/3的候选者，包括HBC-Ab（n=4）、HBC-Ab(n=5)阳性，以及MRI(n=4)、肝脏活检(n=15)、血管造影(n=1)等检查中发现的异常。在其他研究中，供体评估中的淘汰率为43％－75％。活体肝移植的所有费用，包括供体评估的，无论候选者被接受与否；供体1年随访的；及受体在移植前后的医疗、护理费用。这些费用较尸肝移植多21％，但这一差别没有明显的统计学意义。这一结果与最近一项对活体肝移植与尸肝移植的费用比较的研究结论一致。 总结 正确评估供体肝脏是活体供肝评估的重要组成部分，对确保供、受体手术成功至关重要。肝脏生化，病毒性肝炎血清学检查以排除慢性肝病；CT、MRI测量肝脏体积是供肝评估的标准化组成部分。而其他诊断性检查的选择在各移植中心并不一致，比如肝脏活检、ERCP、MRCP、MRA、CTA、肝血管造影等。肝脏活检应成为供体评估的标准化组成部分并用于所有供体，部分BMI<25且肝功能及腹部影像学检查正常，无慢性肝病及脂肪肝危险因素的候选供体可例外。供肝中，可接受的脂肪变性部分的最大百分比尚未知尚未知。但多数移植中心选择上限在10％－30％间。多数情况下，GRBW比值至少达0.8％，才能提供受体足够的肝脏质量。供肝胆道和血管的解剖变异很常见。各移植中心对供体的血管解剖结构评估方式不尽相同，包括CTA、MRA及肝血管造影。其选择取决于各机构的专家和技术经验。 供体评估费用昂贵，潜在供体常常被淘汰，这也成为活体肝移植较尸肝移植费用昂贵的原因之一。未来进一步的研究领域包括：供、受体的最佳移植肝脏质量；供肝中，可接受的脂肪变性部分的最大百分比；供肝评估中，最合理的诊断性检查方法。这些因素被更好的理解之后，供、受体的预后有望更佳，而活体肝移植的费用亦能下降。