肝癌术后复发的影响因素及对策

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肝癌术后复发的影响因素及对策
[日期：2004-11-29] 来源：佛山市第一人民医院 作者：甄作均

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤，全球每年约有50万人死于该病，其中我国的死亡人数占到了40%。亚洲国家中，乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的发生关系密切，我国肝癌患者中乙肝指标阳性者高达70%-80%。原发性肝癌的治疗强调以手术切除为主的综合性治疗，但是手术切除后的复发和转移一直是影响病人疗效和获得长期生存的主要障碍。因此，如何在肿瘤转移和复发前对其作出预测和在临床微转移灶刚萌芽时作出早期诊断，并积极探求更为有效的预防转移发生以及临床治疗方法，已经成为当前肝癌研究中的热点。

一. 原发性肝癌的术后复发率及影响因素
文献报道原发性肝癌根治术后5年的复发率为60%-70%，其中术后1年的所占比率高达51.4%~72.3%（1）即使是小肝癌获根治性切除后的5年复发率也达30%-40%。影响肝癌术后复发的因素很多，目前较为大家关注的有
1.肿瘤的大小：汤钊猷在1984年提出肿瘤的大小是影响复发的重要因素（2）。近年来的研究为这一理论提供了更多的证据。此外肿瘤的数目也影响术后的肿瘤复发率。
2．肿瘤的包膜：在基础研究时，有人把肿瘤包膜是否完整作为肿瘤侵袭性的一个指标，但肝癌的包膜实际是由于肿瘤生长过程中对周围正常肝组织挤压形成的假包膜。在完整包膜外的肝组织中常可发现有癌肿浸润。近年来的文献也很少证明包膜的完整与否和术后复发有明确的关系。但是完整包膜的存在对根治性切除手术中切缘的确定有一定的意义
3．门静脉癌栓：肝内门静脉癌栓的存在是肝癌术后复发的另一个重要因素，是形成肝内转移灶的重要条件。研究表明，原发性肝癌合并门静脉癌栓的发生率很高，可达90.2%，但各研究组的报告差异很大，可能是由于对门静脉癌栓的定义和检查手段不同造成的。
4. 肿瘤的分化程度：恶性肿瘤的分化程度越低，侵袭性越大，因此可以推测分化程度低的原发性肝癌容易发生早期转移，从而导致切除不彻底，术后易复发。但是支持这一推测的研究不多，其与术后复发的关系尚待进一步证实。
5. 肝硬化程度：肝硬化影响复发的原因可能是限制了切缘的大小，从而降低了根治性切除率。此外肝硬化与肝癌的发生密切相关，可能是肝癌切除术后多中心复发的根源。
6. 肿瘤切缘：这是肝癌根治性切除标准中最重要的因素，但目前仍然没有一个为大家广泛接受的尺度。研究表明，切缘距肿瘤越远，镜下癌栓的检出率越低，术后复发率也越低（3）。Okamoto等认为，切缘应距肿瘤边缘1cm以上才能达到根治。Lee等则认为根治性手术的切缘应达到2cm。
7. 术中出血及输血量：近年陆续有报道认为术中出血及输血量与肝癌的术后复发有关（4、5）。可能的解释是术中的出血和输血量反映了手术创伤的程度，从而影响肝炎的术后进程和免疫功能的恢复。
8. 术中对肿瘤的挤压：可能造成癌组织或肿瘤细胞的脱落，引发肝内转移或远处播散。成为术后复发的重要来源。
9. 肝炎状态：其与肝癌术后复发的关系逐渐受到关注，Takemiya（6）的研究表明，ALT与复发存在密切关系。Ueno等（4）也报告了相似的研究结果。
10. 术后综合治疗：这一点已经得到广泛的认同。术后采用包括TAE，免疫制剂治疗及肿瘤疫苗在内的综合治疗可以有效降低肝癌术后的复发率。
周信达等(7)比较了术后5年内复发与无复发组的资料，发现γ-谷氨酰转肽酶（γ-GPT）值较低、TNM早期、瘤体≤5cm、门静脉无癌栓、术后附以免疫治疗是复发率低的主要因素。
最近的报道中对肝癌切除后残留肝脏的再生能力与复发的关系引起了人们的关注。有人认为肝癌切除术后组织增殖能力的显著提高与肝切除术后复发有密切的关系。其中代表组织增生能力的PCNA-L1比值越高，肝癌越容易复发。
随机收集我院1988年至2003年6月68行肝癌手术切除后复发病例。其中男44例，女24例，年龄19~80岁，平均年龄44.8岁。（1）原发性肿瘤：单发54例，＜5cm 14例，＞5cm 40例；多发14例。包膜完整19例，包膜不完整20例，无包膜29例。病理发现门静脉内癌栓52例。肿瘤分化：高分化20例，中分化18例，低分化30例。55例输血。（2）复发肿瘤：半年内复发40例；7-12月内复发者12例；1-2年者10例，3-4例者2例，4-5年者3例，5年以上者1例。复发部位肝脏56例，肺转移10例，腹腔内转移2例。肝脏肿瘤单发结节者21例，＜5cm16例，＞5cm5例。多发结节35例。本组资料显示：肿瘤无论大小，单发或多发，有无包膜的以及是否输血，均可复发。在原发的单发肿瘤中，＞5cm者，复发比率达74%（40/54）；而＜5cm者所占比率较低，为26%（14/54），原发病例包膜不完整或无包膜者占复发比率达72%（49/68）。而有包膜者占28%（19/68）；门静脉内癌栓行成者占复发比率达76%（52/68），而无门静脉内癌栓 24%（16/68）。 肿瘤分化高、中低各占复发比率为：29%（20/68）、26%（18/68）、45%（30/68）。
统计这些资料所得出的结论与东方肝胆医院的报道相一致，即：原发性肿瘤＞5cm，无包膜或包膜不完整，有门静脉内癌栓手术后复发率较高。

二. 肝癌术后复发的诊断和预测
目前对肝癌切除术后复发的检测手段主要是进行定期、长期的随访。通常的做法是，术后两年内每隔2-3个月复查一次，以后每隔3-6个月复查一次。复查项目主要包括AFP、B超、胸片，必要时加做CT、MRI等。其中AFP定量检测和B超检查最有价值。术前AFP超过400ug/L者，90%在术后两个月内降至正常，对术后三个月AFP仍大于200ug/L且动态升高者，或一度下降又重新升高者，应高度怀疑癌肿残留或复发。此外，有人观察到肝癌复发时AFP的倍增时间比原发灶切除前的缩短，说明复发性肝癌的生长速度加快，并据此提出，AFP阳性患者术后2年内应每月复查AFP一次。近些年较多报告测定外周血中AFPmRNA预测复发，敏感性较高。
研究发现，肝癌的复发涉及癌基因、抑癌基因、转移基因、生长因子及受体、粘附分子及细胞外基质、肿瘤血管、肝脏功能状态及机体免疫状态等多个因素，许多学者致力于在这些方面寻找更加敏感，预测能力更强的指标，但目前的研究大多仍停留在实验室阶段，离实际的临床应用尚有一定的距离。
腹部B超是肝癌复发的主要影像学检查手段，具有简便无创，费用低廉等优点。但由于肝癌切除手术后局部回声的改变，给复发病灶的检出带来了一定的困难，降低了其对肝癌复发的诊断价值。而且，由于受固有分辨率的影响，对2cm以下病灶的检出率不高。对可疑者应行动态超声观察，并结合CT、MRI、碘油CT等提高对微小病灶的检出率，必要时行动脉造影检查。

三. 预防肝癌术后复发的临床措施
可从术前、术中和术后三个阶段进行，贯穿肝癌治疗的全过程。
1.术前措施：对肝癌患者行肝动脉化疗栓塞（TACE）是术前预防的主要手段，但经过多年的实践，目前认为对可以手术切除的肝癌术前不主张用TACE。我院对可以手术切除的肝癌术基本不用TACE。而对手术切除存在困难的大肝癌，TACE可能使肿瘤缩小，从而获得手术切除的机会。
2.术中措施：根治性切除是预防复发的最主要措施，但目前根治性切除的标准尚不统一。我们认为，手术切缘应距肿瘤2cm，但不应过分扩大肝切除的范围。一方面，大范围的肝切除增加了术后肝功能衰竭等并发症的发生几率(8)，另一方面，大量切肝可导致残留肿瘤细胞的生长速率加快(9)。
术中应注意无瘤原则，尽量减少对肿瘤的挤压和翻动，对肿瘤供血和引流血管的阻断可能有助于减少播散。根据不同情况选择恰当的血流阻断方法有助于减少术中输血和出血，也有预防术后复发的作用。术中超声可以发现术前影像检查遗漏的小病灶，文献报道术中超声可在26.7%~29.3%的病人中发现新的病灶，从而导致手术方案的改变，(10) 近年我们对所有肝癌切除手术病人均行术中B超，发现新病灶机率达15%。对手术中发现的新病灶，尽可能与主瘤一并切除，对无法切除的小病灶，采用术中射频消融或超声引导下无水酒精注射来达到减少复发的目的。
由于很难在肝癌手术中做到真正的无瘤化，有人提出先采用各种方法杀灭肿瘤细胞，然后切除肿瘤，避免了因手术中翻动和挤压瘤体造成的肿瘤播散，因而减少了术后复发的可能。目前常用的方法有微波、射频、冷冻和无水酒精注射等。其实际效果有待进一步的研究证实。
当肿瘤位于重要的血管旁或没有明显的边界时，很难保证切缘的距离，手术切除的根治性也因此难以得到保证，手术切缘残留肿瘤的机会较大，成为术后早期复发的重要来源。我们在临床中采用切缘处的无水酒精注射，并于切除肿瘤后用大量的温蒸馏水浸泡腹腔，利用其低渗作用杀灭切缘表面和腹腔内游离的癌细胞，除对切缘瘤细胞有效外，还能减少术后因脱落瘤细胞种植而导致的腹腔内转移(12)。。
3.术后措施：主要是通过肝动脉及/或门静脉置管进行化疗栓塞。彭淑牅认为(12)对小于3cm的肝癌可不做肝脏的局部化疗，而改为口服化疗药物预防复发，但其确切效果仍有待进一步证实。大量的临床研究资料表明肝癌根治性切除术后辅以肝脏区域性化疗可以明显降低复发高峰期内的肿瘤复发率，但化疗只能清除和抑制残癌和癌前病变，不能达到肿瘤细胞的0级杀灭，更不能永久防止新肿瘤的发生，所以区域性化疗虽可降低复发率，但不能完全消除复发的可能(13)。我们对肝癌患者术后常规行肝动脉栓塞化疗，并尽早进行，必要时加行经门静脉的化疗。
术后免疫治疗预防复发是另一个受到关注的内容，虽然已经有很多报道认为免疫治疗能够有效降低肝癌术后的肿瘤复发率，但尚没有一个为大家广泛接受的最佳治疗方案，也少有大宗病例报告或严格的临床随机对照研究。据报道术后早期应用IL-2/LAK细胞治疗，有助于机体免疫功能，在未行化疗的情况下，术后一年的复发率明显低于对照组。有作者报道在肝癌切除的局部注射LAK细胞，也可明显改善机体的免疫功能，有助于降低复发率。我们对并有活动性肝炎肝癌患者术后常规行干扰素治疗。
术后早期行肝脏局部放疗也取得了一些临床疗效，但由于肝癌患者大多合并有肝硬化，对体外照射的耐受力较差，使其应用和疗效受到很大的限制。我院未开展。
四. 肝癌术后复发的治疗
治疗原则与原发癌相同，综合评估患者的全身情况和肝脏储备功能，结合复发癌灶的类型决定治疗方案。再次手术切除是肝癌术后局部复发的首选治疗手段。陈汉、吴孟超等(14)报道126例再次肝切除的患者，二次手术后的1、3、5年生存率分别为83.5%、38.2%和19.6%。陆才德、彭淑牅(15)报告了一组23例再切除的患者，1、3、5年生存率分别为78.3%、34.9%和23.3%，生存分析和多因素回归分析均表明再次手术切除对肝癌术后复发的疗效最好。对于复发时已有肝外转移的患者，如条件许可应争取切除转移灶。Arii（16）报道8例肝癌术后复发合并肝外转移者，切除复发和转移灶后的1、3、5年生存率分别为62.5%、37.5%和37.5%。由于第一次手术的影响，再次手术时往往发现肝脏与周围组织广泛而紧密的粘连，而且肝脏发生转位，肝内血管易位都会增加再次手术的难度，要求术者进行耐心细致的解剖尽量减少损伤。对那些多个病灶或弥漫型复发的患者，手术切除已不可能，经肝动脉及/或门静脉的肝脏区域灌注化疗就成为主要的治疗手段，但临床治疗效果存在在明显的个体差异。其他如无水酒精注射、微波或射频消融等方法适用于肝内病灶较小且数目不多的患者，其临床应用日渐增多。我们处理复发肝癌的原则是能切除则尽量切除，不能切除则行TACE，辅以射频消融或无水酒精注射。结合免疫治疗，生物治疗以及上述方法的综合治疗是取得理想疗效的重要方法，可根据病人的具体情况选用。一些新的治疗方法如抗肿瘤新生血管，基因疗法等也都在研究当中。