肝移植治疗晚期原发性肝癌的临床研究

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肝移植治疗晚期原发性肝癌的临床研究

[日期：2004-12-04] 来源：佛山市第一人民医院 作者：甄作均

自肝移植术问世以来，一直被认为是最终治愈肝癌的希望所在。但是，临床实际应用过程中暴露出来的问题使得人们围绕肝脏移植治疗肝癌的实际应用价值展开了长期的争论。2000年10月至2003年5月间，我们为8例原发性肝癌患者施行了肝移植术，现将结果分析报告如下，并探讨肝癌肝移植治疗中存在的一些问题。
临床资料 ：
自2000年10月至2003年5月，8例原发性肝癌患者在我院接受了肝脏移植手术, 占同期我院肝移植总数的 55.6％（8/18）。8例患者均为男性，年龄30~56岁，平均 岁。本组全部病例均经CT和MRI诊断为肝癌。血清学检查7例有乙型病毒性肝炎背景，1例合并丙型肝炎。肝功能分级ChildA 3例，B级2例，C级3例。8例患者中2例肿瘤结节为单发，5例多发，结节的最大直径达12.5cm。2例单发结节患者中，1例结节直径为9cm，行肝癌切除术后发生肝功能衰竭，被迫改行肝脏移植手术，另1例患者的单发结节直径为3.1cm。3例患者术前检查发现合并门静脉癌栓，其中2例为门静脉右支癌栓，1例为门静脉主干癌栓，所有病例术前检查均没有发现肝外转移病灶。手术方式采用经典原位肝脏移植术5例，改良背驼式肝移植3例。术后免疫治疗3例采用FK506+激素，一例采用CSA+激素，2例采用FK506+MMF+赛尼派，所有病例移植前后常规服用拉米夫啶。
结果 ：
所有病例均经术后病理证实，其中1例为胆管细胞癌，其余全部为肝细胞癌，合并中、重度肝硬化。本组手术均获得成功，无围手术期死亡。截至资料总结时，有5例患者死亡，均死于肝癌复发或转移。移植术后平均生存时间11.8个月，最长存活时间42个月，该患者仍健在。本组病例中移植后存活时间超过6个月的有6例，超过一年的有2例，生存时间最短的1例于术后2个月死于广泛的肺部转移。术后1年生存率和2年生存率分别为25％（2/8）, 12.5％（1/8）。术后肝癌局部复发2例，最短复发时间为术后7个月，另一例为术后8个月。术后发生远处转移3例，其中肺部转移2例，脑转移1例。发生肺转移的2例患者分别于术后2个月和术后12个月死亡，其中1例于术后50天发现肺部转移病灶，另一例于术后10个月发现，该例同时合并肝内复发。本组发生并发症2例，分别为肺部感染和胆漏各1例。
讨论 ：
肝脏恶性肿瘤是肝移植从实验室进入临床后遇到的第一个难题。自1963年Starzal完成首例肝癌肝移植开始，围绕肝癌是否肝移植的合理适应症的争论就一直没有停止过。支持者认为，肝癌的多中心起源及合并存在的肝硬化，明显影响肝癌肝切除手术的彻底性；其次，80％的原发性肝癌合并肝硬化，肝移植在消除肝癌病灶的同时也治愈了肝硬化，从而清除了原发性肝癌最常见的滋生土壤。反对意见则认为，肝移植术后的免疫治疗会增加移植术后肝癌复发的机会，而且在目前供肝来源紧张的情况下，将宝贵的供肝用于预后较差的肝癌患者，其合理性有待商榷。随着肝癌肝移植临床例数的增多，人们确实发现很多患者在肝移植术后2年内出现肿瘤复发，而且在早期阶段，肝癌肝移植的5年生存率低于30％～40％（1）。通过对肝癌肝移植临床积累资料的分析和对肝癌生物学特性研究的进一步深入，人们逐渐认识到肝癌肝移植早期疗效不佳的主要原因之一是由于病例的选择不当，肝癌的大小和数量是影响移植治疗效果的重要因素，不能切除的晚期肝癌不宜行肝移植治疗。Goran等1998年统计了全球23个国家53个肝脏移植中心的410例肝癌肝移植资料，结果表明，小肝癌肝移植的治疗效果明显好于大肝癌。直径小于3cm者，肝移植后1、3、5年的生存率分别为71.7％、59.9％、59.9％，而直径大于5cm者，1、3、5年的生存率分别为67.6％、41.3％和32.6％。Mcpaeka等（2）的研究也显示单发肿瘤较大，伴有卫星病灶或肿瘤多发者，行肝脏移植手术的预后较差。本组患者总体治疗效果不佳，移植术后1年及3年生存率仅为25%，12.5％。究其原因，本组除1例外，其余均为大肝癌或肝内多发病灶，肿瘤最大直径达到12.5cm。肿瘤体积大，或病灶多发，导致移植术后的肝癌复发率和转移率增加，严重影响移植手术的效果。本组死亡病例中，除1例外，均死于肝癌复发和远处转移。此外，有无门静脉癌栓存在也是影响移植术后效果的重要因素，门静脉癌栓的存在使移植术后肝癌复发的机会大大增加，Starzal等报道28例合并门静脉癌栓的肝移植病例，1年无瘤生存率仅为11.9％，无1例生存超过3年。本组患者中，共有3例合并门静脉癌栓，至资料收集时，已有2例死亡，生存时间分别为术后9个月和术后6个月。
目前国内外大多数移植中心对肝癌肝移植病人的选择多采用以下标准：即合并肝硬化，单发肿瘤的直径不超过5cm或肿瘤多发，但病灶数目不超过3个，单个病灶直径不超过3cm, 无门静脉主要分支癌栓，无肝外及腹腔淋巴结转移者。受国内实际情况的影响，临床肝癌肝移植患者大多已是晚期，中山大学附属第一医院器官移植中心在1993年～2001年间共施行肝癌肝移植36例，其中大肝癌就占到了25例。以本组8例来看，仅有1例符合上述国际通行标准，其余均为大肝癌或肝内多发病灶，并有3例合并门静脉主要分支癌栓。国内其它移植中心的资料也显示，目前接受肝移植治疗者仍以大肝癌或晚期肝癌患者为主。因此如何进一步提高肝癌的早期捡出率，广泛提高国人对早期肝癌肝移植的认知程度是改善我国肝癌肝移植治疗效果的关键问题。我们认为，在群众中尤其是在高危人群中持续广泛开展针对肝癌的单病种普查能够显著增加早期肝癌，尤其是亚临床期肝癌的捡出率，是解决这一棘手问题最有效的手段。此外，还需要进行大量的宣传工作，使人们对现代肝移植技术治疗早期肝癌的良好疗效有足够的认识；更为重要的是，转变肝胆外科医师的固有观念，使他们对肝癌手术切除和肝移植的疗效对比有一个新的认识。当然，在早期肝癌的治疗选择方面还存在争论，在作出决定时需要综合考虑包括治疗效果，供肝来源，技术水平，治疗费用等的多种因素，而不能单纯依据两种治疗方法的疗效对比进行选择。
小肝癌的肝移植治疗效果明显好于大肝癌已经是一个不争的事实。那么，是否应该完全放弃晚期肝癌肝移植？我们的观点是，首先，晚期肝癌肝移植的病例大多已经丧失了手术切除的机会，现有的介入治疗和全身治疗并不能明显改善患者的预后，在这种情况下，肝脏移植可能是唯一有确切效果的临床治疗手段。Ringe等报道，晚期大肝癌肝移植1、2、5年生存率分别为37.6％、29.4％和20.4％，远好于晚期肝癌的自然病程。国内外文献中也不乏晚期肝癌行肝移植治疗后获得长期生存的的报道（5）（6）。本组中有一例为巨块型肝癌合并门静脉癌栓的患者，行肝移植治疗后至今已经存活42个月。因此我们认为，考虑到国内目前的实际情况，结合现有的临床研究资料，对晚期大肝癌患者施行肝脏移植仍然是一个可行的办法，而不应完全否定肝移植在晚期大肝癌治疗中的价值。当然，是否选择肝脏移植还要根据具体情况，综合考虑多方面的影响因素。目前的问题是，如何通过各种手段去进一步改善肝癌肝移植，尤其是晚期大肝癌的肝移植疗效。国内外移植界已经作出了一些尝试，并且取得了一定的成绩，如围手术期化疗、移植前TAE等，但目前效果仍然不确切，需要进行更加深入的研究和观察。