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在过去的10年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，就是从短期的、血液动力学／药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。 β受体阻滞剂成功地应用于慢性心力衰竭的治疗，从心力衰竭的禁忌证转而成为常规治疗的一部分，正是上述治疗概念发生根本性转变的范例。 一、肾上腺素能信号传递在衰竭心脏的作用 衰竭心脏肾上腺素能受体通路的激活，虽能起短期支持作用。然而，很多证据表明，慢性、长期的激活最终将损伤心脏，其中心脏去甲肾上腺素(NE)增加的不良作用更甚于循环NE作用。 人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体：β1、β2和α1。正常人体左或右心室，β1、β2比约为70-80／30—20。衰竭心脏 β1受体选择性下调、β2受体不下调、α1受体上调，因而最后衰竭心脏β1：β2：α1受体之比约为2：1：1。 肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏NE的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验， NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达，刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成。成年大鼠心肌细胞培养模型，NE通过β1受体产生凋亡，而Cummunnal等的体外实验表明，β2受体激活对心肌细胞凋亡反而可能起保护作用。过度表达人体β1受体、Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大，收缩功能障碍，慢性β受体阻滞可防止心肌病的发展。过度表达人体β2受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型，才能使心力衰竭和心肌重塑加速。某些心力衰竭动物模型的实验研究还提示，β2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病；敲除β2受体则使心力衰竭加重。α1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心力衰竭或生存时间缩短的报道。上述资料充分说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑，而β1受体信号转导的致病性明显大于β2、α1受体。这就是应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的根本基础。 二、临床应用的β受体阻滞剂分类 目前有三类β受体阻滞剂：(1)非选择性β1和β2受体阻滞剂，如普萘洛尔。(2)选择性β1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。(3)兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛。目前临床上应用的主要是选择性β1受体阻滞剂和非选择性 β／α受体阻滞剂。美托洛尔β1／β2的选择性约75倍；比索洛尔约120倍。卡维地洛的β1／β2的选择性约7倍；β1／α1的选择性约2—3倍，具有中度血管扩张作用。 非选择性β受体阻滞剂，由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加，使心输出量显著减少，耐受性较差。选择性β1受体阻滞剂，β2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的卡维地洛，口服时，其α受体阻滞和β受体阻滞作用相等，故起始治疗或加量时，易有体位性低血压,，多为自限性，或减少利尿剂的剂量即可解决。 三、临床试验结果 1．美托洛尔：MERIT-HF共入选3 991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能Ⅱ—Ⅳ级患者，平均随访18个月。应用1日1次的美托洛尔缓释片，平均剂量159 mg／d；最大剂量200 mg／d(64％患者)。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34％(p=0．006)而提前结束。此外，心血管死亡率降低38％(p=0．000 03)；心力衰竭引起的死亡降低49％(p=0．002 3)；特别是猝死亦有明显的下降(41％，p=0．000 2)。进一步分析NYHA心功能分级与死亡的形式： NYHA心功能Ⅱ级、Ⅲ级猝死患者分别占64％与59％；Ⅳ级患者占33％。因而，降低猝死对心功能相对较好的患者特别重要。 亚组分析：795例左心室射血分数(LVEF)＜25％(平均 19％)，NYHA心功能Ⅲ—Ⅳ级严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组(n＝399)与安慰剂组(n＝396)的年死亡率分别为 11．7％和19．1％，死亡危险性降低39％(p=0．008 6)，猝死降低45％(p=0．024)。 2．比索洛尔：CIBISⅡ入选2 647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭，主要是NYHA心功能Ⅲ级患者。比索洛尔最大剂量10 mg／d，平均随访16个月。总死亡率降低34％(p＜0．0004)；任何原因的住院率降低20％(p=0．000 6)；因心力衰竭恶化的住院率降低36％(p＜0．000 1)；猝死显著降低44％(p=0．001)。由于上述结果，本试验亦提前结束。 3．卡维地洛：US卡维地洛试验由四项试验组成，共入选1 094例缺血性或非缺血性心肌病患者。四项试验中有三项未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡率和住院率的复合危险性。有关存活率的综合分析，安慰剂组死亡率7．8％(n=31)，卡维地洛组死亡率3．2％(n= 22)，卡维地洛组降低死亡危险性65％(p=0．0001)(非事先设定的一级或二级终点)，因而提前结束。CORPERNICUS试验入选2 289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状，LVEF＜ 25％(平均19．8％)的严重心力衰竭患者。平均随访10．4个月。安慰剂组年死亡率19．7％，卡维地洛显著降低死亡率 35％(p＝0．001 4)而提前结束。 目前为止，已有20个以上随机对照试验，约15 000例心力衰竭患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(LVEF＜35％—45％＝，NYHA心功能分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果一致显示，长期治疗慢性心力衰竭，能改善临床情况、左室功能；降低死亡率和住院率，死亡危险性下降 35％。不论病因是缺血性或非缺血性、年老或年轻、糖尿病或非糖尿病、基础LVEF值低或高者均能获益。对于女性、年龄，75岁、种族亚组尚需更多的资料验证。 这些试验都是在应用ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据荟萃分析，39个应用ACE抑制剂的临床试验(8 308例心力衰竭、1 361例死亡)，死亡危险性下降24％(95％ CI 13％—33％)。而β受体阻滞剂并用ACE抑制剂的荟萃分析，死亡危险性下降36％(95％ CI 25％— 45％)。提示同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加效应。 临床试验的资料亦表明，β受体阻滞剂长期治疗心力衰竭的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同。治疗≥3个月，均能改善收缩功能，LVEF增加。治疗4—12个月，心肌肌重减轻，心室形状趋向正常，出现了逆转心室重塑的现象。这种时间依赖性的β受体阻滞剂治疗的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是β受体阻滞的一类效应。选择性β1受体阻滞剂和非选择性β/α1受体阻滞剂均有逆转心室重塑的作用。 β受体阻滞剂除了对心肌结构和功能(心肌重塑)的有利作用外，其降低死亡率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与ACE抑制剂对比，β受体阻滞剂降低心衰病人的猝死率。此外，β受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。
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发表于 2007-5-24 10:13:39