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《番茄红素对环孢素所致大鼠肾毒性的保护作用》摘要
作者：辛艳飞，刘书朋，邓祖跃
原文来源：《中药药理与临床》2007年第23卷第3期
目的：
环孢素(Cyclosporine，CsA)是预防器官移植后排斥反应的基础免疫抑制剂，而CsA所引起的剂量依赖性的急、慢性肾衰竭限制了其临床应用。研究发现，近30％的CsA使用者会出现中度或重度的肾毒性。虽然CsA引起肾毒性的机制尚不完全清楚。但通常认为CsA肾毒性与肾素-血管紧张素系统激活、内皮素合成增加等因素密切相关。近年有研究表明，CsA引起的氧自由基增加进而导致细胞膜脂质过氧化是其肾毒性重要原因之一，而外源性抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、维生素E等)可有效抵御CsA对实验动物引起的肾毒性。番茄红素(lycopene，LP)是一种重要的类胡萝卜素，具有很强的抗氧化和清除自由基功能。本实验中，我们利用大鼠CsA肾衰模型考察了LP对于CsA致肾毒性的保护作用及其作用机制。
方法：
雄性SD大鼠po给予溶媒或LP（10mg/kg，香港雷允上诵芬堂药铺有限公司）6d后,再联合给予0.9%氯化钠注射液或CsA（50mg/kg）14d，观察大鼠肾功能与肾脏组织的结构改变。
结果：
连续14d给予CsA可致大鼠体重下降，血清肌酐（creatinine,Crea）和尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平显著升高、肌酐清除率（creatinine clearance,Ccr）和肾脏抗氧化活性下降，肾脏组织出现大量细胞排列紊乱和小管萎缩。提前给予LP可以有效增加肾脏抗氧化能力，逆转CsA所致的大鼠体重下降和肾功能衰竭，降低大鼠血清Crea和BUN而提高体内Ccr；组织病理学检测也证实LP可有效的拮抗CsA引起的肾小管变性萎缩。
讨论：
文献报道，CsA所致肾毒性主要表现为临床患者或实验动物肾脏器质性(肾小管萎缩、细胞空泡变性等)和功能性(肾脏功能衰竭)的改变。本研究中，连续14d灌胃给予CsA(50mg／kg)，大鼠出现明显的肾毒性，表现为血清Crea与BUN水平升高，Ccr下降，肾脏组织出现大量细胞排列紊乱和肾小管萎缩。与Walker等研究发现一致。本实验证实作为脂质过氧化主要指标的MDA在肾脏的水平也随着CsA的累积而显著升高，而作为体内清除氧自由基的重要酶SOD活性则随着CsA所致肾功能衰竭的出现而下降。这些结果表明CsA引起的氧自由基增加进而导致细胞膜脂质过氧化是其肾毒性重要原因之一。
作为抗氧化剂，LP分子能够转移吸收O2-的能量形成高能态分子，高能态LP分子以热等形式消耗能量后返回基态，这样就达到清除ROS(reactive oxygen species，尤其是O2-和H2O2)防止脂质过氧化的作用。本研究发现提前给予LP可以显著拮抗CsA所致肾脏MDA的升高和SOD的降低，增加肾脏抗氧化能力，有效改善CsA所致肾功能衰竭(具体表现为可降低大鼠血清Crea和BUN而提高体内Ccr)和肾小管变性萎缩。作为机体主要的损伤机制之一，氧化应激与很多药物的肾毒性密切相关，近期的试验也证实LP可通过降低实验动物氧化应激而逆转药物的肾毒性。如：Atessahin等证实提前给予LP可以有效改善大鼠给予顺铂后引起的氧化应激增加和肾毒性；Yilmaz等发现提前给予LP可以显著增加多柔比星大鼠的抗氧化能力，并且有效改善多柔比星所致肾脏损伤。Karahan等亦证实LP可逆转庆大霉素所致大鼠的氧化应激增加和肾毒性。
我们在本实验中证实LP可以通过降低CsA所致氧化应激而达到改善CsA肾毒性的作用，但是LP缓解CsA肾毒性的机理可能并非仅仅如此。因为研究证实长期给予CsA可导致肾脏诱导性一氧化氮合酶上调，使一氧化氮合成增加，一氧化氮源的自由基生成增多，进而使肾脏细胞凋亡。另一方面，研究发现LP可以通过抑制Caspase-3来阻止因紫外线B所致的细胞凋亡，并维持细胞的正常增值。因此，LP也可能通过抑制CsA所致的细胞凋亡来改善CsA肾毒性，但这个机制尚需进一步的试验证实。
总而言之，本研究证实LP对CsA所致肾脏损伤有显著的保护作用，而其作用机制与LP可以显著增加CsA大鼠的抗氧化能力有关。在本实验的基础上，我们将进行进一步的研究来考察LP是否可以作为CsA临床应用时的辅助药以减少CsA的肾毒性。 |
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发表于 2015-5-23 16:24:11
发表于 2015-5-23 21:09:37
