免疫耐受机制与肾/肝移植耐受形成

普洱茶

                  免疫耐受机制与肾移植耐受形成
      从1954 年在同卵孪生兄弟间实施世界上第1 例成功的肾移植以来，器官移植已经历半个多世纪的发展，依次是脾、肝、肺、胰、心、小肠移植。为控制、消除排斥反应，推出许多新型免疫抑制剂，急排斥反应不断降低。但是，移植器官功能延迟恢复及器官功能丢失的概率并没有降低。人们不得不深入研究移植免疫耐受机制。
在如下四个方面：克隆无力、克隆缺失、免疫调节、延缓T淋巴细胞系重建是主要着眼点。
（1）克隆无力
        T 细胞活化需要双信号刺激，第一信号来自T 细胞表面受体和抗原肽-MHC 分子复合物的结合；第二信号来自抗原呈递细胞上的协同刺激分子与T 细胞表面相应受体的结合。有研究表明，如果只有第一信号，而无第二信号，则T 细胞不能活化，表现为克隆无力状态。因此，T 细胞必须在第一信号TCR和抗原肽-MHC 复合物及共刺激信号的共同作用下才能完成活化。如果移植物抗原性和受体抗原性完全一致，参与排斥的T细胞无“敌”可找，免疫排斥从此不在。如果你接上的肾与你的免疫配型超一致，这是上帝通过医生的手给你的肾。
（2）克隆失缺
        免疫中枢器官胸腺通过选择机制来塑造T 细胞系，那些与抗原肽-MHC 复合物低亲和力的T 细胞受体会被冷落，经过一段时间扩增，这些细胞克隆会缓慢缺失。这是移植物抗原性与受体抗原性差异小的移植受者长期生存的第二个“窍门”，应该是上帝直接开给你的。
（3）免疫调节  
       免疫调节中有多种免疫细胞参与其形成并发挥重要作用。这些免疫细胞包括调节性体细胞、骨髓源性抑制细胞、NK T 细胞和树突状细胞。其中CD4+CD25+Treg细胞作用最受关注。首先它与初始T 细胞竞争性结合树突细胞（DC），抑制后者功能，从而抑制T 细胞活化。该细胞群分泌IL- 10、 TGF- β等抑制性细胞因子使T 细胞失活，维持免疫耐受。特别提醒的是免疫抑制药物雷帕霉素可促进NK T 细胞、CD4+CD25+Treg细胞的产生。一旦这一系统被撬动，临床免疫耐受曙光可见。
（4）阻止参与排异的T淋巴细胞系重建
       抗淋巴细胞抗体已经越来越多地应用在临床诱导治疗中，它减少长期免疫抑制治疗，改善移植预后。为维持免疫耐受需要淋巴细胞进行重组稳态扩散。动物实验提示：用抗IL- 7 受体阻断抗体会使MHC 不匹配的T 细胞耗竭。联合雷帕霉素抑制剂进行短期治疗，可以显著延缓移植器官排斥。
请注意：四个着眼点中有2个与雷帕霉素有关。早在2013年美刊报道，英国伦敦某医院的医生把雷帕霉素加入来自肾移植受者外周细胞扩增培养液，能诱导出患者对肾移植物的免疫耐受。使用流式细胞仪检测到这样处理的受者体内CD4+CD25+Treg细胞明显增加，诱导出患者对肾移植物的免疫耐受。
肾移植、肝移植及其它大器官移植受者都可以服用一段时间（或配合服）的雷帕霉素。我指导的一位3次肝移植术后再次面临排斥并FK药物肝损害的病友大胆使用了RPA+ CellCept+FK方案，1.6年后取得了很好的抗排效果。现在全部指标正常半年，每天健步行走一万步。因为病例尚少仅做参考。
      临床中确有停用免疫抑制剂后移植器官健康存在的个体。究其原因是因为移植受者存在着造血嵌合体，并发现Treg 在移植物中显示出潜在的优势。目前国际移植界正在深入研究免疫耐受的深层机制，探索诱导免疫耐受的新方法。从Treg 诱导、嵌合体现象和阻断共刺激信号等途径寻找维持移植器官长期存活的方法。

从生

免疫嵌合在长期的免疫冶疗过程中，从那些方面可以表现出来。移植的每个人多存在个体差异。免疫药在每个人身上的幅作用也不一样，主任可给我们讲讲

普洱茶

    主要是查CD4+CD25+Treg细胞比例，免疫抑制剂极低量应用或停用1年后肝功、肾功、胰腺功、肺功能及影像学都正常。我与华大基因客服人员探讨过他们目前也无法进行基因嵌合后的判别。在已经形成免疫耐受状态时也要警惕排斥系统重新苏醒，盲目应应用免疫增强药物、食物都是危险的。
   抗排异药的副作用看说明各自对照吧，各有不同的。

大光

在没有实验室查的情况下，我们要知道自己是否形成免疫耐受，形成了多么大的免疫耐受，只能靠瞎猜，摸着石头过河，有的人成功了，也有的人付出了血的代价。最近看到一个帖子，科学家们正在进行可操作性的免疫耐受的研究，希望能够尽快成功，造福于吾辈。

普洱茶

      “可操作性的免疫耐受”，多数文献使用“可操作性耐受”这个术语，英文缩写为COT（郑树森署名文章），该词中间无“免疫”二字。用“操作性耐受”的也有。国内文献查到最早使用这个译名的是邓永林教授。在他的论文中特别注明了原来的英文原词“Operational tolerance”（至少是8年前的事了）。
       石炳毅及其博士后研究生在2015年属文《临床可操作性耐受机制的研究进展》。文中提到：国外研究此问题已经有几十年。提出这一概念的是Billingham.早就发现在一些停用免疫抑制剂的受者中发生自发耐受现象，称之为可操作性耐受。可操作性耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下，至少1年以上无发生移植物排斥反应，获得移植器官长期存活的现象。该文介绍了临床可操作性耐受的临床监控及机制（包括调节性 T 细胞、B 细胞和天然免疫细胞）方面的研究进展。明确提出了监测指标（参照美国可操作耐受研究小组指标）。与“只能是瞎猜”说并不一致，至于有人自作聪明减药、停药导致排异和我提到的问题不是一回事。
       请原谅我的不敬。越是有影响的移友讲话越应该有根有据，至少我是这样。

常寂光

必须从全国及其有限的彻底停止抑制剂人群里去寻找答案。浙一的实验也刚刚开始 据说彻底停止5年以上的4位是超大肿瘤肝移植术后的 （包括一转身） 还有一位是亲体的年轻人 。那些断断续续停的应该不能算。路还长得很。

普洱茶

    历史是人创造的，历史是在创造中前进的，我们正在创造历史。
   肝移植术后用五酯胶囊提高FK血药浓度就是肝友最先提出来的；
   肝移植受者打乙肝疫苗产生主动免疫，从而代替乙肝免疫球蛋白注射的被动免疫局面，也是肝友们最先实验出来的；
   停用抗排异药也是“依从性不好的肝友”最先试验出来的。
   我在另一篇“分享”文章中介绍了国内专家的综述，不妨看一看。

铃兰花开

请教普洱茶大医，您提到的肝移植术后用五酯胶囊提高FK血药浓度有没有服用的标准，或者说先决条件？ 我先生是肝癌移植的，术后正好满5个月，目前FK506用药是早2.5，晚2，米芙早2晚2，血药浓度6左右，肝功能除GGT193外其余指标尚可。据说癌症移植的病人最好低剂量地服用抗排斥药，我们是不是需要减药通过五酯胶囊来提高浓度？谢谢！

普洱茶

1）刚刚做完肝移植不久的受者切忌随便减少抗排药物。要减也得听医生的。有的肝友就是自己在那里想当然减药，结果发生排异。此类教训应该引以为戒。
2）五酯胶囊用于提高血药浓度已有研究的专业论文发表。
3）我一开始用此方法减少FK用量也是自己摸索着进行的。那时我肝功尚不正常，五酯胶囊有保肝作用。我是20mg，3/日。结果血药浓度由5.3升高到16.7.开始较少FK用量。几个月时间血药浓度到了6（FK减少到原用量的1/2,五酯胶囊用到10mg,2/日）。到后来1/3粒五酯胶囊配0.5mgFK，血药浓度保持在2-3ng/mL.个人情况不一样，只有自己去摸索。器官移植网上此类信息很多。

普洱茶

     一旦形成操作性耐受你的人生就有另一番景色。老董的例子很使我震撼。但是，没有一定的参考指标前就是不敢试。因为仅凭着肝功能或肾功能正常就盲目的减药、停药是要冒很大危险的。现在的转机出现在除了器官功能正常之外，在你开始减少抗排药乃至停用抗排药之前已经有了一些提示指标。它们是：NK细胞、B细胞、HLA-A/B位点、CD4+CD25+Treg细胞、铁蛋白等5项提示。。希望看到确已实现操作性耐受或部分形成免疫耐受的肝友、肾友晒晒你们的"摸着石头过河的心得"。倘若有更好的、更新的指标不妨给大家一个提示。
          天下移友是一家，帮助别人就是帮助自己！