双重肝炎病毒感染的肾移植患者获丙肝病毒持续清除：1例病例报告

大光

双重肝炎病毒感染的肾移植患者获丙肝病毒持续清除：1例病例报告
来源：医脉通2011-07-07


引言

    慢性丙肝病毒(HCV)感染可导致肝硬化与肝癌等严重后遗症，其被认为是肾移植受者发病率与死亡率的重要病因之一。HCV感染除了加速肝功能恶化外，肾移植受者中还见有HCV相关性肾小球病与HCV相关性淤胆型肝炎的记载。虽然干扰素加利巴韦林联合疗法已成为慢性HCV感染的标准疗法，但与干扰素应用相关的急性排斥反应风险严重影响了该疗法的应用。在慢性乙肝病毒(HBV)感染流行地区（如亚洲），该问题更为严重，因为可能存在HBV与HCV双重感染。众多研究报道了HCV与HBV复制的相互干扰，其中HBV与HCV引起的肝炎活动交替占主导。HBV与HCV双重感染的患者中可见到更为严重的肝脏疾病。同时携带HBV与HCV且肝功能恶化的肾移植受者的治疗策略尚未确定。我们在本文中报告了1例移植前有HBV与HCV双重感染的肾移植受者病例。该患者因应用免疫抑制剂导致HCV感染复活后，予以低剂量干扰素加利巴韦林治疗。经3年半的抗病毒治疗后成功清除患者血清HCVRNA，且未发生同种异体移植排斥事件。

病例报告

    患者的肝生化试验(天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及胆红素)一直正常，直至肾移植3年后，发现转氨酶水平稍微升高，约为正常值上限的1至3倍。随即停用泼尼松龙。服用泼尼松龙1年后，转氨酶水平显著增高（达正常上限的7倍）伴黄疸(胆红素3mg/dL-4mg/dL)。其HBV DNA低于检测下限(<300拷贝/mL)，而HCV RNA为5.2×10^6拷贝/mL。HCV基因型试验显示为基因型2a。1年后予以拉米夫定(100mg/天)治疗，并于持续2年。由于肝功能急性恶化，予以利巴韦林单一疗法（间歇给药，200mg/天，9个月；随后2个月隔日200mg/天）。1年后肝活检显示有慢性活动性肝炎，Knodell肝组织学活性积分为10（门静脉周围坏死，3；小叶内坏死，1；汇管区炎症，3；纤维化，3）并有显著脂肪变。患者HBsAg免疫组化试验为阳性。肝功能急性恶化1年后行利巴韦林(200mg/日或隔日)与干扰素α-2b(3×10^6U皮下注射，每周1-2次)联合治疗。根据宿主耐受性及血液试验调整剂量(图1)。4年后终止联合治疗。在急性肝恶化的前2年，其ALT水平在100U/L-260U/L(高达正常上限的7倍)间波动，随后逐渐降低。最后，其ALT水平维持在正常上限的1-2倍。肝超声检查序列随访显示有轻度门静脉周围纤维化以及中度脂肪变。终止联合治疗1年前有1次（终止联合治疗后3次）血清HCV RNA阴性结果的记录。停止泼尼松龙治疗后，其HBV DNA低于检测下限(随后6年共6次)。



讨论

    HBV与HCV共感染是个棘手问题，常见于HBV流行地区（如亚洲）。已发现与单一肝炎病毒感染相比，HBV与HCV双重感染可加速肝病患者的临床恶化。在行器官移植的患者中，由于需行广泛免疫抑制，更难控制肝病。在行肝移植的患者中，推荐对HBV携带者行长期拉米夫定治疗以预防该病复活。然而，在肾移植受者中，其有益作用尚未得到完全认可。已有数份文献报告了HBV与HCV间的病毒复制互相干扰现象。在我们的患者中，起初可检测出HBV DNA(5.9×10^5拷贝/mL-4.1×10^6拷贝/mL)，但HCV活动时呈阴性。其原因可能是抗病毒治疗抑制HCV后，HBV可重新活化。因此，同时给予该患者拉米夫定治疗。我院直到1999年才开始应用拉米夫定，而且根据台湾国家医保政策规定各患者应用拉米夫定的持续时间限定为1–1.5年。

    虽然干扰素加利巴韦林联合治疗已成为慢性HCV感染的标准疗法，但移植后抗HCV治疗策略仍不明确。在我们的患者中，抗HCV治疗前的肝活检显示其有明显的纤维化与坏死性炎症。如果不予治疗，该患者发生肝硬化的可能性很大。这些病症亦是肝癌的主要病因。该患者的HCV RNA基因型为2a，是抗HCV治疗的有利因素。我们已使用多种方案（包括单一应用利巴韦林、利巴韦林与金刚烷胺联合应用、干扰素联合利巴韦林以及单一应用干扰素）尝试治疗肾移植受者的HCV感染。据发现，利巴韦林与金刚烷胺联合疗法并不优于金刚烷胺单一疗法，后者可获得较好的生化反应，但与病毒清除不相关。有报道称静脉干扰素-β疗法（每日给药，连用6周）可诱导肾功能稳定的肾移植受者中的HCV血清清除。低剂量干扰素-α与利巴韦林联合应用对治疗至少6个月的某些患者有效，虽然其耐受性差且可导致多数患者发生移植功能丧失。据报道，应用超低剂量-α(皮下给予1×10^6U，每周3次)加利巴韦林(600mg/天)联合治疗48周可清除11例肾移植受者中5例的HCV RNA，但亦出现急性移植失败(1例患者)与脓毒血症(2例患者)。总之，干扰素联合利巴韦林可选择性清除肾移植受者的HCV感染，但需调整剂量以避免发生同种异体移植排斥。另外，近期研究提示未获病毒清除的慢性HCV患者可受益于长期低剂量干扰素维持治疗，并且可预防其发生组织学恶化。在本病例中，HCV疗程持续3年半，较文献报道的病例长很多。未见同种异体移植排斥与明显感染。有趣的是，治疗结束时成功清除HCV感染且至今未复发。选择干扰素-α而不是聚乙二醇干扰素用于该患者的治疗，是因为后者半衰期较长，可能会引起较高的同种异体移植排斥风险。治疗结束后，患者的ALT水平仍轻度增高。由于其HBV DNA与HCV RNA均为阴性，转氨酶水平增高可能是由脂肪肝而不是病毒性肝炎造成的。

结论

    低剂量长期干扰素治疗可持续清除HBV与HCV双重感染肾移植受者的HCV感染。



参考文献 略

原文链接： Sustained eradication of hepatitis C virus by low-dose long-term interferon therapy in a renal transplant recipient with dual infection with hepatitis B and C viruses: a case report