丙肝直接抗病毒药物相互作用及相关严重不良反应的处理

大光

　　直接抗病毒药物（DAAs）治疗慢性丙型肝炎具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，已广泛用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗。但是，大部分DAAs经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生药物相互作用（DDI）。在老年、存在心脏基础病变、晚期肝病、肾损伤、合并HIV感染、肝移植等HCV感染人群，常合并多种用药，DDI发生率增加，甚至引起严重临床后果，应及时识别和处理。

　　一、DAAs的代谢途径

　　药物经口服后在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄4个过程。多种药物同时服用时，若二者具有相同或相似的代谢途径，势必会相互影响，而这些相互作用主要受两方面因素的影响：

　　（1）药物代谢酶：Ⅰ相代谢酶细胞色素（CYP）、Ⅱ相代谢酶UDP－葡萄糖苷酸基转移酶（UGT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）；

　　（2）药物转运蛋白：有机阴离子转运多肽（OATP）、P-糖蛋白（P-gp）、有机阳离子转运体（OCT）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等。

　　药物代谢所需的酶类和转运体见表1，临床常见DAAs禁止合用药物见表2。





　　二、DDI的管理

　　如果已经在应用治疗其他疾病的药物，且该药物与将要应用的DAAs之间有明确的DDI，可在专科医生指导下，考虑在应用DAAs期间暂停与之有相互作用的药物，以避免发生DDI。

　　对于没有使用其他疾病治疗药物的人群，需要提醒患者。在使用DAAs抗 ＨＣＶ 期间，如果需要服用其他药物，应该咨询肝病医生、相关科室医生或临床药师，了解是否有潜在的DDI。

　　绝大多数中草药、中成药，尚缺乏与DAAs的DDI研究数据。 除非极其特殊情况，请在服用DAAs前开始停用，在完成DAAs治疗14d后可以考虑恢复。

　　所有的营养品和保健品也可能发生和DAAs的相互作用，影响DAAs的代谢。 均应该在服用DAAs前开始停用。

　　DAAs之间也可能存在相互作用。 除了同一个制药企业的同一个复方组成DAAs以外，其他跨企业DAAs之间的相互作用大多还没有充分研究，不能随便组合。 如果必须组合，请充分了解每一个DAA的代谢途径，并在用药期间监测心脏、血液、肝脏、肾脏等相关的症状、体征（特别是生命体征）、心电图和实验室检查。

　　应用DAAs期间需监测合并用药的疗效和安全性及潜在的DDI。对于可以监测血药浓度的药物（如地高辛、环孢素等），可定期监测药物浓度。

　　三、DDI相关严重不良反应及处理

　　总体来讲，全口服DAAs所致DDI，发生率少且程度轻微。随着DAAs逐步被广泛应用，在老年、存在心脏基础病变、晚期肝病、肾损伤、合并HIV感染、肝移植等HCV感染人群，常合并多种用药，DDI发生率增加，甚至引起严重临床后果，应及时识别和处理。

　　（1）心动过缓

　　2015年3月24日美国食品药品监督管理局发布警告，抗心律失常药物胺碘酮与雷迪帕韦/索磷布韦合并使用，或与索磷布韦加另一种DAAs（达拉他韦或西美瑞韦）合用时，可能会出现严重的心动过缓，甚至死亡。

　　相应机制尚未阐明，与P-gp活性受到抑制、胺碘酮从血浆蛋白结合中释放增多、索磷布韦或其他DAAs对心肌细胞或离子通道的直接作用、窦房结功能障碍等多种因素相关。

　　目前已上市或即将上市的DAAs与胺碘酮都存在DDI的风险，除索磷布韦以及其固定组合（如雷迪帕韦/索磷布韦等）药物说明书已加注警告标示外，奥比帕利+达塞布韦、达拉他韦则分别禁止或不推荐和胺碘酮合用。

　　处理：避免上述药物间合用。若胺碘酮不能停药或无其他药物可替换，可选用DDI相对风险较小的格卡瑞韦/哌仑他韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦，治疗中监测胺碘酮血药浓度或心电图变化；当必需使用含索磷布韦的DAAs抗病毒方案时，建议合并用药后48h内住院持续监测心率，随后至少2周应每天到门诊或自行监测心率。

　　胺碘酮清除半衰期为58d，建议停药3个月后方可使用包含索磷布韦的DAAs或奥比他韦/帕立瑞韦/利巴韦林+达塞布韦抗病毒治疗，并按上述方式进行心率监测。

　　患者服药后若出现下列症状：头晕目眩、倦怠、虚弱、极度疲劳、呼吸急促、胸痛、晕厥、意识模糊或记忆障碍时，应警惕心动过缓或心脏停博，需立即就医进行心电图等检查。确诊后停用DDAs，并给予心电监护。心动过缓可应用阿托品、山莨菪碱、肾上腺素等药物，必要时安置心脏起搏器；心脏停博需立即启动心肺复苏。视情况启动由肝病、心血管、药学、ICU等方面专家组成的多学科协作诊治（MDT）。

　　（2）低血压

　　钙离子通道阻滞剂（CCBs）多数经CYP3A4代谢，部分经P-gp转运，抑制CYP3A4、P-gp活性可导致CCBs药物浓度升高。

　　目前已上市或即将上市的DAAs中，仅索磷布韦单药与CCBs间尚未发现DDI。奥比帕利+达塞布韦与尼索地平合并使用，曾报道1例肝硬化患者出现了急性低血压和继发晕厥，考虑利托那韦抑制了CYP3A4。此外，达拉他韦、西美瑞韦因抑制CYP3A4，与氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓等CCBs存在潜在的DDI。

　　处理：DAAs与CCBs存在潜在DDI时，通过调整CCBs药物剂量、或调换为其他降血压药物，多数不影响DAAs治疗。奥比帕利+达塞布韦应避免合用非洛地平、尼索地平。合并使用中，应监测患者是否存在心率增快、下肢水肿或低血压的症状或体征。低血压发生后，建议立即停用CCBs等药物，给予心电监护和血压监测，视情况给予补液、多巴胺等血管活性药物。血压稳定后首选换用其他降压药物，其次可在严密监测下恢复使用减少剂量的CCBs。

　　（3）免疫抑制剂

　　新一代DAAs与免疫抑制剂间DDI减少，严重不良反应罕见。蛋白酶抑制剂、利托那韦等与免疫抑制剂均经CYP3A4代谢，尽可能避免合并使用；如使用应严密监测药物浓度、调整剂量并观察可能的不良反应。

　　例如奥比帕利联合达塞布韦可上调他克莫司、环孢霉素血药浓度，合并使用时他克莫司起始剂量应选择每7天0.5mg，环孢霉素需减量至日常用剂量的1/5。因环孢霉素可抑制OATP1B1/3而升高格拉瑞韦血药浓度，增加ALT升高风险，故格拉瑞韦/艾尔巴韦和环孢霉素禁止联用。由于DDI相对少见，索磷布韦/雷迪帕韦、索磷布韦/维帕他韦，或索磷布韦联合达拉他韦等方案，可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用。

　　（4）其他

　　DAAs与抗逆转录病毒药物、降脂药物间也存在较多、复杂的DDI，DDI的管理是治疗的关键，必要时可请HIV或心血管专家共同制订治疗方案，治疗过程中需持续关注可能的不良反应。

　　总之，DDI是临床上使用DAAs治疗时重要的常见问题。当怀疑DDI导致不良反应时，适当调整合并用药剂量或者选择其他药物，视情况监测心电图、血压、肝功能以及血药浓度，适时启动MDT，则可避免或减轻严重不良反应。

以上内容摘自：中国肝炎防治基金会,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识.临床肝胆病杂志.2018.34(9):1855-1861.
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