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编者按 2008年5月31日至6月4日,第八届美国移植大会(ATC)在加拿大多伦多会议中心召开。本次会议吸引到来自世界各地超过3500名移植领域的医师、药师、护士、技师、基础研究人员和社会工作者参会交流。现就本次会议在器官移植术后合理免疫抑制与监测方面的内容综述如下。
免疫抑制不足的危害与后果
免疫抑制不足可能导致移植术后对患者和移植物造成诸多危害和不良后果,包括急性排斥反应(AR)、亚临床和慢性排斥反应,从而导致移植物结构和功能损伤、移植物功能丧失、受者致敏(sensitization)以及造成再移植困难甚至受者死亡。
1. 急性排斥反应
研究资料表明,随着新型免疫抑制剂的应用,1995年至2000年期间,移植术后0~6个月、6~12个月和12~24个月的AR发生率均显著降低。在移植术后72个月内未发生过AR或仅发生轻度AR[Banff Ⅰ级且血清肌酐(SCr)较基线升高<5%]患者的移植物存活率更高。
长期移植物功能衰竭的发生机制包括免疫学因素和非免疫学因素。同种异体移植物发生急性或慢性免疫学损伤是由于免疫抑制不足所致,其原因主要包括①患者依从性差:由于经济原因或担心免疫抑制剂的副作用而自行减量,甚至停用免疫抑制剂;②医师不恰当地采用过小剂量的免疫抑制方案;③配药错误:服药方法或剂量错误等;④因恶性肿瘤或感染而使用较小剂量的免疫抑制剂等。
2. 移植物功能障碍
由于免疫抑制不足所致急、慢性排斥反应可引起移植物结构和功能损伤,导致移植物功能障碍。以SCr水平升高衡量的肾损伤可导致移植物过早丢失,移植肾损伤的加重可增加受者因心血管事件而死亡的危险。一项研究表明,透析与移植术比较,接受透析治疗患者的总死亡率、心血管死亡率随治疗时间的延长而增加(48~60个月时达到高峰),而接受移植术的患者却恰恰相反(0~3个月时达到高峰,以后明显降低,但当出现移植肾功能障碍时又重新升高)。
3. 移植物丢失与受者死亡
研究表明,发生移植物丢失患者的生存率显著低于未发生移植物丢失的患者。
4. 致敏作用
一项新研究表明,等待再次移植患者出现群体反应性抗体(PRA)阳性(≥11%)的比例高于等待初次移植的患者;在重新等待移植的患者中,发生中、高度致敏(PRA≥30%)的比例约为35%,高于初次移植患者。
5. AR与移植术后不良后果直接相关
既往的研究表明,与安慰剂比较,接受皮质类固醇治疗患者的移植物存活率显著增高(P=0.03)。近期发表的FREEDOM研究显示,无皮质类固醇治疗组和中途撤出皮质类固醇组患者发生活组织检查证实的AR(BPAR)比例显著高于标准剂量皮质类固醇组(P=0.003,P=0.03)。CAESAR研究表明,移植术后12个月撤除小剂量环孢素A(CsA)组患者的BPAR发生率最高,达38%,而维持小剂量CsA组患者BPAR发生率最低。Symphony研究显示,小剂量他克莫司(TAC)组患者的BPAR累计发生率显著低于小剂量西罗莫司(SRL)、常规剂量CsA和小剂量CsA组(图1)。另一项比较移植术后6个月不同免疫抑制方案AR发生情况的研究显示,无论在接受活体移植还是尸体移植的患者中,钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)+吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)或SRL组患者术后6个月时AR发生率均低于SRL+MMF组(图2)。
综上所述,免疫抑制不足可以导致移植物免疫学损伤,引起诸如移植物功能下降、移植物丢失、受者死亡和受者致敏等严重不良后果。
免疫抑制过度的标志物
免疫抑制过度会增加移植受者发生获得性和机会性感染以及产生肿瘤的危险,而感染除可严重威胁移植受者的生命安全外,还可通过直接和间接途径导致免疫改变,诱发急、慢性排斥反应,引起动脉粥样硬化和移植物功能衰竭等不良后果。
1. CMV感染
在因免疫抑制过度而导致感染的患者中,细菌、巨细胞病毒(CMV)是较常见的致病原,其他还包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、念珠菌、丝状真菌和卡氏肺囊虫等。被感染的器官以肝、肾、心和肺为主。值得注意的是,在实体器官移植(SOT)中,CMV是最主要的单一微生物致病原,其可通过直接或间接途径影响移植物的功能及移植受者的生存状况。研究发现,50%以上的移植受者体内存在CMV复制,移植受者清除病毒的能力也因为感染CMV而受到很大损害。CMV感染可增加慢性排斥反应的发生率,从而降低移植物的功能和存活率。CMV感染是影响患者与移植物存活的独立危险因素,并且与移植术后相关费用增加有关。研究表明,在采用不同免疫抑制方案治疗1年时,标准三联用药方案[(CsA/TAC+泼尼松(Pred)+MMF/硫唑嘌呤(AZA)]的CMV感染发生率最低(10%~15%)。
2. BK病毒感染
研究表明,感染BK病毒的肾移植患者容易罹患尿毒症(30%)、病毒血症(13%)和移植肾病(8%)。在不同的免疫抑制方案中,CsA+MMF治疗组的尿毒症和病毒血症的累计发生率均低于CsA+AZA、TAC+AZA和TAC+MMF组。
3. 恶性肿瘤
在器官移植受者中应持续监测免疫抑制对发生新生实体肿瘤的作用。
一项采用移植受者科学注册资料来明确抗淋巴细胞抗体诱导治疗与肿瘤发生的相关性研究,共纳入了4.1万余例初次尸体肾移植受者,采用COX回归模型评估诱导治疗与两种恶性肿瘤[新生实体肿瘤和移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)]发生之间的关系。结果显示,诱导治疗可显著增加发生PTLD的相对危险(RR = 1.78, P< 0.001),但与新发肿瘤无关(RR = 1.07, P= 0.42)(图3、4)。与CsA比较,在接受诱导治疗并采用TAC维持治疗的患者中,新发肿瘤的RR较未接受诱导的患者具有显著差异(P = 0.024)。因此,评估诱导治疗与恶性肿瘤发生相关性的大小可能有益于临床实践。
目前,常用于诱导治疗的药物包括达利珠单抗、巴利昔单抗、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、阿仑单抗等。
既往的研究表明,与各种癌症、实体肿瘤和皮肤癌发生率相关的免疫抑制剂从高到低依次为AZA、 CsA、 MMF和TAC;与PTLD发生率相关的免疫抑制剂从高到低依次为AZA、CsA、TAC和MMF。移植后发生PTLD的危险因素包括:使用AZA、儿童受者、白种人受者、供受者均无CMV感染、供者CMV阳性而受者阴性。
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发表于 2008-7-31 04:30:24