慢性肾脏病的贫血需要治疗吗？

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慢性肾脏病的贫血需要治疗吗？
作者：kidney1234567
来源：【原创】肾内时间 2019-2-11

　　Steven Fishbane、Daniel W.Ross和Susana Hong三位学者共同在2019年1月的AJKD杂志上撰写综述，阐述了有关未透析的慢性肾脏病（NDD-CKD）患者的贫血治疗观点。我们一起来学习一下。


　　NDD-CKD患者中贫血很常见。根据贫血定义不同，患病率有所不同，但是到CKD4～5期，患病率可增加至50%。
　　贫血会造成很多患者有诸如乏力气短等不适的感觉。近几年逐渐认识到与促红细胞生成素（EPO）类似物治疗相关的严重不良风险，可能会使人们不再那么关注贫血相关症状的重要性。
　　贫血相关的症状取决与贫血的严重程度和持续时间，一旦出现可显著降低患者的生活质量。此外，NDD-CKD患者贫血会导致输血的可能性增加，并且与较高的左心室肥厚发病率以及较高的住院和死亡风险相关。
　　早期有关中重度贫血的研究提示，EPO类似物治疗贫血在减轻症状、减少输血需求、改善生活质量、甚至左心室肥大的改善方面有效。但是，这些早期的研究由于不是RCT，通常证据强度不够。同时这些研究也不能确切地证明贫血治疗的潜在益处。
　　在1990年代和2000年代，更多强有力的RCT研究出现在血透和NDD-CKD领域中。有趣的是，研究直接从以中等血红蛋白（Hb）水平为靶点的严重贫血的治疗转向以完全正常Hb水平为靶点的轻中度贫血领域。这一跳跃遗留了很多目前关于贫血治疗中尚未解决的问题。


　　TREAT研究是一项设计良好并且严格执行的最有影响力的贫血研究之一。纳入了安慰剂对照组、大样本量和长时间的随访使得该研究具有很强的证据力。
　　TREAT研究纳入了4038名2型糖尿病并且伴有贫血（定义为Hb＜11g/dL）的NDD-CKD患者，患者被随机分为达依泊汀α治疗组和安慰剂组，贫血治疗的靶目标为Hb达到13g/dL。
　　TREAT研究的主要发现是：达依泊汀组缺乏心血管获益，反而显著增加了卒中风险。
　　这一结果显著地影响了临床实践和指南，因此调整了NDD-CKD中贫血的治疗方案和目标。


　　除了TREAT研究之外，NHCT、CREATE和CHOIR等研究也普遍发现：治疗贫血没有益处，反而发现血栓栓塞和心血管事件的危害以及死亡风险增加。这些研究的结果有效地改变了贫血治疗的临床实践。虽然回答了当时最重要的问题，但还是遗留了目前有关NDD-CKD贫血治疗领域中很多悬而未决的问题。
　　①第一个悬而未决的问题是：因为上述研究中设定的Hb靶目标都是13～15g/dl，基本上是完全纠正贫血。当年设计这些研究时，较高的Hb水平的靶目标可能是一个合理选择。但是，在当代CKD贫血的治疗中，Hb的靶目标值设定得明显更低更保守。因此，现代贫血治疗中使用的Hb靶目标（10、11或12g/dl）是否不受TREAT、CHOIR和CREATE研究所揭示的不良结果的影响。
　　②上述研究中纳入的主要是轻度贫血的患者，入组时的平均Hb水平是10.1～11.6g/dl。而目前，除非为中重度贫血（Hb＜10g/d），否则很少开始使用EPO类似物治疗。这个不同导致了目前NDD-CKD贫血治疗中第二个悬而未决的问题。上述研究中观察到贫血治疗的获益仅仅只是输血减少和生活质量改善。目前尚不清楚，如果当贫血程度更重时才开始治疗是否会带来更大的获益。
　　上述两个未解决的问题导致了一个困惑。从上述几项主要的研究中可以清楚地看出，在NDD-CKD中治疗轻度贫血以达到较高的Hb靶目标水平，风险较大而获益相对较小。那如果一个患者Hb水平是7～10g/dl并且有症状，EPO类似物有效且安全吗？上述几项研究都是以EPO类似物为研究对象。有多个已发表的研究表明，与Hb水平达标相比，大剂量EPO类似物的使用与大型贫血RCT研究中的不良结果更密切相关。
　　③最后一个重要的悬而未决的问题是：新型的贫血治疗药物-低氧诱导因子（HIF）稳定剂，是否能够改善症状和结局，而安全性更好。HIF稳定剂的药物即将报道关于在心血管中的安全性。HIF稳定剂可能更好地治疗贫血而没有不良后果，因为这类药物和EPO类似物一样能增加Hb水平，但是较少增加血清EPO的水平。
　　McCausland等人进行了TREAT研究的事后分析，关注于研究期间开始透析治疗的590名患者的亚群，聚焦于，与安慰剂相比，达比泊汀干预是否改善了患者开始透析治疗后180天内的预后？缺乏益处而增加卒中的风险的研究结果与原始的TREAT研究结果一致。但是该结论也具有某些局限性，因为最初的随机治疗分配在透析治疗开始后并没有继续，两组患者都可能在透析治疗开始后接受活性治疗，单纯将结果归因于达比泊汀或安慰剂可能有偏见。这项事后分析的结果最佳表达如下：使用EPO类似物治疗轻度贫血，较高的Hb靶目标水平并不改善透析治疗开始后180天内结局，而很可能增加卒中的风险。


　　上述研究结果汇总在一起可得出的结论是:
　　（1）目前可用的EPO类似物，治疗NDD-CKD的轻度贫血可能是不可取的。但更严重的贫血（比如Hb＜10g/dL），应该考虑使用EPO类似物治疗。随着Hb水平的降低，风险-效益支点可能会强烈转向治疗的效用。在较低的Hb水平下，获益的可能性增加，风险的可能性变小。
　　（2）Hb水平到底应该增加到多高？遗憾的是，CREATE、CHOIR和TREAT研究都没能给出答案。缺乏Hb靶目标值（11、11.5和12g/dl）的RCT研究，NDD-CKD的贫血治疗必定充满争议。在NDD-CKD中，避免Hb＞11g/dL似乎是合理的，这样可以很好地避免血栓、栓塞、卒中等风险。

参考文献
AnemiainNon-Dialysis-DependentCKD:ToTreatorNottoTreat?AmJKidneyDis.2019Jan4.