4例心脏移植长期存活受者免疫抑制治疗经验总结

大光

　　1992年4月至2000年1月，哈尔滨医科大学附属第二医院共完成4例心脏移植，受者存活时间均达16年以上，田海等对免疫监测与治疗经验进行了总结，现摘录部分内容以供学习交流。


　　一、一般资料


　　4例受者均为男性，分别于1992年4月、1994年2月、1995年11月和2000年1月在我院行心脏移植手术，手术时年龄为31～57岁，体质量为52～63kg。
　　术前纽约心脏病协会心功能分级均为Ⅳ级。术前心内膜下心肌活检示：3例受者为扩张性心肌病，1例为慢性克山病。2例受者伴有顽固性心律失常、室性早搏、室性心动过速及心室颤动。4例受者移植术前均多次住院治疗，术前超声心动图检查结果示左室舒张末内径为88～108mm，肺动脉压力为42～53mmHg（1mmHg=0.133kPa），肺血管阻力为5.6～7.0wood，应用药物治疗后均无效。
　　4例供者年龄为20～26岁，均为脑死亡器官捐献。供、受者ABO血型以及HLA-A、B、C三个位点均相同，淋巴细胞毒交叉配合试验均在10%以下。
　　供者脑死亡后进行全身肝素化，正中开胸，阻断上下腔静脉及升主动脉，采用改良St. Thomas液经升主动脉根部灌注，心包腔内放置冰泥降温。切开下腔静脉及右肺上静脉以减轻心脏停跳时负荷。心脏停跳后依次切断下腔静脉、右肺静脉、上腔静脉、左肺静脉，于升主动脉及肺动脉分叉处离断。供心采用装有4℃等渗NaCl溶液的多层无菌塑料袋封存并置入低温器官转运箱后送至手术室。供心经修剪后，采用含钾温氧合血（28～30℃）经冠状静脉窦连续逆行灌注再次进行心肌保护。
　　3例受者采用标准法心脏移植，1例受者采用全心法心脏移植。4例移植手术的体外循环时间为163～178min，阻断时间为81～101min。手术均顺利完成。


　　二、围手术期免疫抑制治疗与监测


　　为了避免术后发生超急性和急性排斥反应，围手术期采用环孢素+糖皮质激素+硫唑嘌呤三联免疫抑制方案。


　　（1）环孢素
　　心脏移植术后第5天开始口服环孢素，起始剂量为10mg/kg/d，以后逐渐减量。每次减量的幅度要小，并根据血药浓度及有无药物不良反应来调整。
　　在服用环孢素前采用荧光偏振免疫测定法测定环孢素血药浓度谷值，服用的第1周每天检测1次，第2、3周隔日检测1次，此后每周检测1次。
　　术后第1个月将环孢素血药浓度谷值维持在900～1000μg/L；术后第2、3～5、6～12个月环孢素血药浓度谷值分别维持在700～800、500、300～400μg/L；术后12个月以后，环孢素最小维持量为1～3mg/kg/d，血药浓度谷值维持在150～200μg/L。


　　（2）糖皮质激素
　　术后第1、2天分别给予甲泼尼龙15mg/kg/d静脉滴注。
　　术后第3天改为泼尼松100mg/d，分4次口服；之后每3天减量1次，每次减7mg。术后第1、2个月减至0.50、0.15mg/kg/d，第3个月减至0.10mg/kg/d并维持，术后12个月以后完全停药。


　　（3）硫唑嘌呤
　　术后第1天开始口服硫唑嘌呤，起始剂量为200mg/d，分2次口服，然后根据病情逐渐减量。术后第1、2～3个月减至3.0、1.5～2.0mg/kg/d，第4、12个月分别减至1.0～1.5、0.3～1.0mg/kg/d，术后第12月以后根据受者情况适时停药。
　　通过观察受者是否出现骨髓抑制、肝脏毒性及白细胞变化情况判断硫唑嘌呤耐受水平，外周血白细胞计数维持在5.0～8.0×10^9/L。


　　三、术后长期免疫抑制治疗与监测


　　心脏移植术后第13个月开始仅采用环孢素进行免疫抑制维持治疗，其他免疫抑制剂根据受者情况停用。
　　环孢素长期维持剂量为1～3mg/kg/d。
　　每3～4个月测定1次血药浓度谷值，维持在150～200μg/L水平。
　　定期检测外周血白细胞计数及淋巴细胞功能，预防白细胞减少及感染。
　　结合症状、体征、超声心动图、心电图及心内膜下活检等方法监测排斥反应。若受者出现排斥反应则采用甲泼尼龙（500mg/次，2次/d，连用3d）冲击治疗或改用其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯（2000mg/d）进行治疗。
　　为预防心脏移植物血管病变（CAV），所有受者术后均根据病情口服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂、他汀类药物、抗血小板药物、维生素C等。


　　四、结果


　　（1）总体存活情况：
　　截至2016年6月，3例受者仍存活，存活时间分别为22年4个月、20年7个月和16年5个月，1例受者死亡。


　　（2）1例死亡受者情况：
　　1例死亡受者术后10年内共出现6次排斥反应；术后第10年因胃部不适自行停用免疫抑制剂半个月后发生排斥反应，采用冲击治疗后恢复正常；术后第14年胃部出现溃疡并发生大出血，停用环孢素（3mg/kg/d），改用吗替麦考酚酯（2000mg/d），病情得到控制；术后第15年因痛风收治入我院治疗，手术取出痛风石，抗痛风治疗后关节疼痛消失，尿酸水平降至正常范围；术后第17年因劳累及饮酒多次出现大量呕血、便血及心、肺、肝、肾功能异常，进入我院ICU治疗好转后出院；术后第18年6个月因发生多器官功能衰竭而死亡。
　　1例死亡受者共计接受23次心肌活检，及时诊断出排斥反应并进行了相应治疗，取得良好效果且未对受者心功能产生不良影响。我们将3例存活受者症状、超声心动图、心电图、X线胸片、发射型计算机断层扫描仪（ECT）等无创监测方法与死亡受者进行对比分析，适当减少了心肌活检次数，分别进行了12、9、6次心肌活检。


　　（3）3例存活受者情况：
　　3例存活受者术后10年内出现排斥反应1～3次，采用冲击治疗后均恢复正常工作及生活，术后第10年环孢素剂量调整为0.5～1.0mg/kg/d。2009年5月，3例存活受者心内膜下心肌活检结果示1例存在慢性排斥反应，给予加大环孢素剂量（由1.0mg/kg/d增至1.5mg/kg/d）处理后，排斥反应得到控制。


　　（4）4例受者冠状动脉病变情况：
　　4例受者术后10年内冠状动脉造影检查均未发现冠状动脉血管病变。3例存活受者2009年5月接受冠状动脉造影和光学相干断层扫描（OCT）检查，结果示1例受者冠状动脉仅见斑块浸润，自觉症状良好，该受者2015年5月冠状动脉造影及OCT检查结果示冠状动脉多处狭窄，遂行支架治疗；其余2例受者检查结果正常，于2016年复查冠状动脉造影及OCT检查，结果示内膜增生和斑块浸润，未见冠脉狭窄。1例死亡受者2009年5月接受冠状动脉造影和OCT检查，结果示冠状动脉多处狭窄，遂行支架治疗。


　　五、讨论


　　目前，国内心脏移植存活16年以上的病例组未见报道。国际心肺移植协会数据显示，虽然2002年至2008年期间完成的成人心脏移植手术受者中存活时间10年以上的已超过55%，较既往10年存活率有一定提高，但离心脏移植术后长期存活目标仍有一定差距。
　　本院经验表明：通过术前心脏超声及右心导管等检查选择合适的受者、严格配型及根据受者情况选择适合的移植术式是心脏移植手术成功的前提；采用含钾温氧合血经冠状静脉窦连续逆行灌注进行良好的供心保护是心脏移植受者术后长期存活的基础；根据受者病情择合适的个性化免疫治疗方案是保障受者长期存活的重要方法。


　　（1）合理的免疫抑制治疗
　　心脏移植受者术后早期采用环孢素+糖皮质激素+硫唑嘌呤三联免疫抑制治疗方案是安全有效的。术后长期免疫抑制治疗的原则为个体化用药，以最小剂量而不出现排斥反应为最适宜剂量。术后逐渐减量并最终停用硫唑嘌呤及皮质类固醇类药物，能够有效避免硫唑嘌呤引起的白细胞减少、肝功能损害，还可避免因长期应用皮质类固醇类药物引起的感染、高血压、高血脂、糖尿病、骨质疏松及库欣综合征等并发症，从而最大程度减少心脏移植术后远期并发症并达到长期存活的目的。


　　（2）严密监测排斥反应
　　心脏移植受者术后是否发生排斥反应可以通过以下方法进行判断：症状、心电图、心脏彩超、X线胸片、ECT、心内膜下心肌活检以及环孢素血药浓度监测。虽然心肌活检是公认诊断排斥反应的金标准，但其他方法同样可起到及时诊断的作用。根据我院多年累积的经验，我们认为在心脏移植受者中应采取症状观察、无创和有创监测相结合的方法，及时、准确地诊断排斥反应。


　　（3）积极治疗排斥反应
　　受者术后出现排斥反应，必须及时、合理地应用抗排斥反应药物并积极处理其他并发症，逆转排斥反应同时维护其他脏器功能。本研究中4例受者发生排斥反应时及时采用甲泼尼龙冲击治疗后均逆转，根据病情调整了环孢素用量或延长硫唑嘌呤使用时间，同时积极处置消化道出血、痛风及其他脏器功能损伤等并发症，并仅在必要时根据病原学培养及药物敏感试验的结果选择适当的抗生素治疗，而不是为了预防感染而使用多种、广谱、高效的抗生素，从而避免发生难治性曲霉感染。


　　（4）采用综合手段预防CAV的发生
　　CAV是心脏移植1年以后受者死亡的重要原因，目前认为与排斥反应部分相关，还与一些其他因素相关。有研究表明，ACEI、钙通道阻滞剂及他汀类降脂药等能够显著延缓CAV进程、降低CAV发生率。我院经验表明：合理的免疫抑制治疗与监测能够降低CAV的发生率，同时根据受者病情应用ACEI、钙通道阻滞剂、他汀类降脂药物、抗血小板药物、维生素C等，可以进一步预防CAV的发生，减少免疫抑制剂的不良反应，提高免疫抑制剂的治疗效果。我院4例存活16年以上的心脏移植受者，术后10年内冠状动脉造影检查均未发现冠状动脉血管病变。


　　六、小结：


　　心脏移植受者长期免疫抑制治疗需强调个体化用药，结合有创和无创手段严格监测排斥反应，及时、有效逆转排斥反应，合理应用补充治疗预防CAV，最终实现心脏移植受者的长期存活。


本文摘自《心脏移植长期存活受者免疫抑制治疗经验总结》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：田海 陈巍 谢宝栋 蒋树林 姚志发 夏求明
作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院心外科
原文来源：《中华移植杂志（电子版）》 2017年2月 第11卷第1期

【链接】
黑龙江“换心人”健康存活24年刷新亚洲纪录
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75563