肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进179例的临床分析

大光

  　一、背景


　　甲状旁腺功能亢进（HPT）是甲状旁腺激素分泌过多，导致钙磷代谢紊乱后出现的综合征，病变可累及运动、泌尿、消化、心血管和神经等多个系统。其中，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，表现为免疫反应性甲状旁腺激素（iPTH）水平升高、甲状旁腺腺体增生和矿物质代谢紊乱，尤其是接受血液透析的患者，会导致其发生肾性骨病以及血管钙化，增加心血管疾病和死亡风险。
　　2009年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）提出慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的概念，即由CKD导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上会出现以下1项或多项表现：①血清钙、磷、iPTH和维生素D代谢异常；②骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；③血管或其他软组织钙化。　　
　　尿毒症患者行肾移植术后，仅少数iPTH可以恢复正常。目前，临床上肾移植受者术后矿物质和骨代谢异常及HPT已引起越来越多的重视。
　　本研究对肾移植受者术前和术后血清钙磷代谢、iPTH变化趋势以及后续治疗进行分析。


　　二、一般资料
　　
　　选取2012年1月至2014年6月在解放军第三〇九医院全军器官移植研究所泌尿外科因尿毒症行肾移植的受者进行研究。
　　纳入标准：①术前并发SHPT；②移植肾功能恢复至估算肾小球滤过率（eGFR）＞60mL/min/(1.73㎡)；③移植术前至术后24个月血清钙、磷、iPTH数据均完整。
　　排除标准：①并发其他影响钙磷代谢的疾病；②资料不全者。
　　最终共179例受者纳入研究，其中男性98例，女性81例，平均年龄(34±6）岁（18～61岁），肾移植术前CKD分级均为5级；原发病分别为：1gA肾病56例，间质性肾炎31例，药物性肾炎22例，新月体肾炎31例，系膜增生性肾炎8例，狼疮性肾炎5例，局灶节段肾小球硬化4例，不明原因44例；术前血液透析132例、腹膜透析45例、未透析2例，平均透析时间(5±3)个月。亲属活体肾移植56例，心脏死亡器官捐献肾移植123例。
　　术后免疫抑制方案：环孢素+麦考酚酸+醋酸泼尼松77例，他克莫司+麦考酚酸+醋酸泼尼松102例。


　　三、治疗和观察指标


　　移植术后仍存在SHPT的受者，其治疗原则是维持血清钙、磷正常水平，但移植肾功能处于CKD 1～3期受者的最佳iPTH水平目前尚不清楚。
　　肾移植术后常规应用骨化三醇（0.25μg，1次/d）治疗，监测血清钙、磷及iPTH水平。严格控制磷的摄入（800～1000mg/d），维持血清钙2.10～2.55mmol/L，血清磷0.87～1.45mmol/L。饮食控制无效时，根据血清钙水平选择含钙或不含钙的磷结合剂。
　　当iPTH水平升高超过65pg/mL时，根据血清钙、磷水平，选择骨化三醇（0.5～1.5μg，3次/周）或西那卡塞（25mg，1次/d）治疗。
　　当出现下述情况则行甲状旁腺腺瘤切除术：①治疗后iPTH仍＞650pg/mL（正常值15～65pg/mL)；②药物治疗无效的持续性高钙和（或）高磷血症；③影像学证据显示至少1枚甲状旁腺增大，如：高频彩色多普勒超声显示甲状旁腺增大，直径＞1cm且血流丰富；④发生三发性HPT。　　
　　记录受者移植前和移植后1周、1个月、6个月、12个月、24个月血清钙、磷、iPTH水平。
　　高钙血症定义为：血清钙＞2.55mmol/L。
　　低磷血症定义为：血清磷＜0.87mmo/L。
　　SHPT定义为：iPTH＞65pg/mL，血清钙可正常或异常。


　　四、结果


　　（一）总体疗效：
　　受者术后胃肠功能恢复后即开始应用骨化三醇治疗，同时控制饮食中磷的摄入，至术后l个月仅有27例受者iPTH恢复至正常，随后根据血清钙、磷、iPTH水平，选择继续骨化三醇常规剂量治疗或冲击治疗。
　　西那卡塞主要用于高iPTH导致的高钙血症治疗，至术后24个月有48例受者iPTH恢复至正常。
　　其中2例口服药物无效的严重SHPT受者及1例三发性HPT受者行甲状旁腺腺瘤切除术，术后iPTH下降明显。


　　（二）血清钙、磷水平变化：　　
　　179例受者肾移植术后1个月血清钙上升至稳定期，同时血清磷下降至稳定期；术后6个月高钙血症和低磷血症发生率最高，分别为8.4%（15/179）和9.5%（17/179）。肾移植前及术后1周、1个月、6个月、12个月、24个月血清钙、磷水平变化情况详见表1。





　　（三）iPTH水平变化：
　　肾移植术后1～6个月受者iPTH下降明显，随后无明显变化，术后24个月仅有27%（48/179）的受者iPTH水平降至完全正常。肾移植前及术后1周、1个月、6个月、12个月、24个月血清iPTH变化及分布情况详见表2





  　五、讨论


　　（一）慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）发病机制
　　患者进人CKD阶段，由于肾单位逐渐减少，肾小管上皮1α羟化酶缺乏，1,25-(OH）2-D3生成减少，引起低钙血症和高磷血症，在肾-甲状旁腺反馈调节轴的作用下，血清甲状旁腺激素分泌调控点上移及骨对iPTH的抵抗等多种因素导致iPTH分泌增加，继而引起SHPT；高iPTH又作用于肾脏，增加1α羟化酶活性，使骨骼钙丢失、小肠钙吸收增加。甲状旁腺激素的生理作用主要是维持细胞外液钙离子的浓度，减少肾小管磷的重吸收，增强远曲小管钙的重吸收；增强1α羟化酶活性，促进25-(OH)-D，转化为为1,25-(OH)2-D3，促进肠道钙吸收；刺激破骨细胞进行骨质溶解及骨吸收，抑制成骨细胞的功能。高甲状旁腺激素可引起多种器官损伤：如矿物质及骨代谢紊乱、心脏肥大、软组织钙化、周围神经病变和贫血等。


　　（二）肾移植术后SHPT监测
　　肾移植术后部分受者甲状旁腺功能持续亢进或缓解后复发，持续SHPT状态，多与受者移植前尿毒症期iPTH过高、甲状旁腺增生严重有关。少数受者在肾移植术前SHPT基础上发生的自主性HPT，即三发性HPT，多于肾移植术后1年内出现，发病率不足2%。
　　尿毒症患者行肾移植术后，随着肾功能的恢复，低钙血症及高磷血症得到纠正。持续的高iPTH不但导致血磷降低，其与活性维生素D协同促进肾小管重吸收钙和消化道吸收钙，骨对iPTH的反应恢复正常，骨钙释放入血的速度快于骨形成。持续的高iPTH通过肾、消化道和骨的综合作用，使血清钙逐步升高。
　　研究表明，肾移植后SHPT可导致内皮功能障碍，降低动脉顺应性，增加心血管不良事件的发生率，肾移植术后受者死亡原因中心血管意外为40%～55%。治疗SHPT的过程中以及三发性HPT的发生，均可能出现高钙血症。高钙血症增加骨吸收和转换率，影响骨的形成，使移植后受者骨痛、自发性骨折、骨质疏松、肌腱断裂等并发症的发生率增加，且与术后早期死亡率、长期移植肾失功、移植肾功能延迟恢复以及红细胞增多症密切相关。低磷血症会引起人体血液、神经、呼吸、循环、免疫及运动等多个系统功能紊乱。
　　移植后钙、磷代谢异常和HPT对全身各系统均可造成不利影响，严重危害受者远期生存。改善移植前受者血清钙、磷和iPTH水平能提高移植肾存活率。因此，建议肾移植术后定期检测受者血清钙、磷、iPTH水平，详见表3。





　　（三）治疗
　　肾移植术后SHPT的治疗能够减少骨骼肌及心脑血管系统并发症的发生率，对于受者的生活质量及生存时间具有积极意义。目前，治疗方法包括饮食控制、药物治疗以及手术治疗（腺体切除手术和超声引导下热消融微创术)。


　　（1）饮食控制：　　
　　避免过多摄入高磷食物。根据2009年版《中国食物成分表（第二版）》，含磷高的食物主要有黄豆、青豆、紫菜、鸡蛋黄、牛羊肉干、银鱼干、干贝、鱿鱼干、虾米、虾皮、河蟹和各种坚果等。


　　（2）药物治疗：
　　①血清钙、磷异常的治疗方案
　　西那卡塞是治疗肾移植术后高钙血症的首选药物，通过抑制iPTH分泌，达到控制高钙血症的目的。双膦酸盐因其肾毒性不建议在肾移植受者中应用。
　　通过限制饮食磷摄入后，血清磷水平仍高于日标值，而血清钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙的磷结合剂，每日元素钙总量不超过2000mg。
　　研究证实，不含钙的磷结合剂是SHPT治疗中的基石。根据每餐摄入含磷食物量的不同，随餐服用不含钙的磷结合剂，从小剂量开始调整每餐约物剂量，让药物与食物充分混合，最大程度吸附食物中的磷。
　　司维拉姆是不含钙和金属且不被胃肠道吸收的多聚体，可降低高钙血症的发生率，减轻冠状动脉和主动脉钙化的进展，减少心脑血管意外发生率。
　　碳酸镧主要通过胆管排泄，无肝肾毒性，也可降低高钙血症的发生率，但还需要进一步研究其长期服用是否会在体内蓄积。
　
　　②血清iPTH异常的治疗方案
　　当血清iPTH水平升高超过目标值，从小剂量开始使用活性维生素D及其类似物治疗，但应用骨化三醇增加了钙、磷吸收，增加高钙血症和高磷血症的发生率。为克服这些不良反应，近年来，越来越多新的维生素D类似物应用于临床，如帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、氟骨三醇等，在有效降低iPTH水平的同时，血清钙、磷变化相对稳定。
　　钙敏感受体激动剂能对钙敏感受体产生变构激活作用，提高钙受体对细胞外钙敏感性。西那卡塞是目前唯一上市的钙敏感受体调节剂，为透析患者SHPT的治疗提供了新的途径。与维生素D类似物不同的是，西那卡塞不增加肠道中钙和磷的吸收，而且能更好地降低iPTH水平，减少因心血管疾病住院、骨折及甲状旁腺切除的风险，其最主要的不良反应是胃肠道反应及低钙血症。


　　（3）手术治疗：
　　①腺体切除手术：　　
　　肾移植术后发生三发性HPT，或术后12个月以上发生高钙血症且药物治疗无效时，考虑行甲状旁腺手术。有研究者认为，甲状旁腺切除术后早期会引起一过性肾功能下降，但术后12个月移植肾功能可恢复到切除前水平。对于肾功能稳定、暂不需要透析的受者，建议仅切除甲状旁腺腺瘤或腺瘤样增生的组织。
　　②超声引导下热消融微创术：　　
　　超声引导下热消融技术开启了微创治疗的全新实践。高频多普勒超声兼具形态结构学和血流动力学的检测功能，可用于增生甲状旁腺形态、大小、性质及位置的检查，且具有无辐射、实时、重复性好、操作简单等优点。在热消融治疗过程中，超声能够全程、实时、清晰显示穿刺路径，指导液体隔离带的制作和及时补充，精确指引穿刺路径上的血流以及甲状旁腺病灶的血流热阻断，同步观察病灶内部及周围毗邻情况，提高消融治疗的安全性。


　　六、小结：
　　
　　本研究179例受者肾移植术后随着移植肾功能的恢复，钙磷代谢异常得到纠正，iPTH水平逐渐恢复。观察至术后24个月，通过分层治疗，仅27%的受者iPTH恢复正常，其恢复程度与受者术前SHPT严重程度密切相关。因此，肾移植术后需进行积极的针对性治疗。


本文摘自《肾移植术后继发性甲状旁腺功能亢进的临床分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：韦星，蔡明，金海龙，张大伟
作者单位：解放军第三〇九医院全军器官移植研究所泌尿外科
原文来源：《中华移植杂志（电子版）》 2018年5月 第12卷第2期

大光

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