肾移植术后IgA肾病复发

大光

　　IgA肾病（IgAN）是中国乃至全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，是指以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积于肾小球系膜区及毛细血管袢引起系列临床症状及病理改变的一类疾病。IgAN可发生于任何年龄，20～40岁为发病高峰，临床表现多样、组织形态学改变不一、预后亦相差甚大，其中约20%～40%的患者在明确诊断后20年内逐渐进展至终末期肾病（ESRD）。到目前为止，肾移植仍然是大多数IgAN患者的最终选择。
　　早期认为IgAN复发对移植肾功能的影响不大，但长期随访研究发现IgAN复发可导致移植肾功能恶化甚至失功，是影响移植肾功能的重要因素之一。
　　本文将对肾移植术后IgAN的复发率、对移植肾功能的影响、复发相关危险因素和治疗等方面进行概述。


一、肾移植术后IgAN复发的发生率


　　复发性IgAN的诊断需满足以下两个条件：①移植前自体肾原发病为IgAN；②肾移植术后经肾活检再次确诊为IgAN。但实际临床工作中，由于很多患者在就诊时已经进入ESRD无法明确其原发疾病，或既往患者未行肾活检而无法明确原发病等因素的影响，使得复发性IgAN在诊断过程中很难同时具备上述条件。通常将IgAN复发分为两类：一类为临床复发，即肾移植术后受者出现尿检异常或肾功能异常时接受肾活检检查从而明确诊断；另一类为组织病理学复发，即无症状受者在术后程序化肾活检中发现。
　　Ortiz等报道的肾移植术后受者IgAN复发率为32%，其中约52%患者未出现临床症状，IgAN复发的诊断基于术后程序化肾活检（2012年）。国内报道的经术后常规肾活检确诊的IgAN复发发生率为31%（2016年）。Lionaki等总结了近30年来32项相关研究显示，肾移植术后IgAN复发率从4.5%～70.5%不等，造成这一差别的原因可能与随访时间和移植肾活检指征不同有关（2017年）。
　　由于在术后5年内患者很少出现临床症状，IgAN复发多为组织病理学复发，因此开展术后程序化活检更有利于早期发现IgAN复发。


二、IgAN复发对移植肾功能的影响


　　肾移植术后IgAN复发是在患者长期使用免疫抑制剂、机体处于免疫抑制状态下发生的，因此其临床病程、病理损害程度及范围与自体肾原发性IgAN有所不同。
　　Moroni等研究了42例复发性IgAN患者，发现11.9%的患者表现为单纯镜下血尿、19%为单纯蛋白尿、28.6%患者同时出现镜下血尿及蛋白尿、9.5%患者仅表现为血清肌酐水平升高，而30.9%的患者则出现伴有急性肾损害的血尿或蛋白尿（2013年）。因此，当以IgAN为原发病的ESRD患者在肾移植术后出现持续性尿检异常时，应高度怀疑原发病复发，需尽快行移植肾活检，进行病理组织学检查以明确诊断。
　　季曙明等观察研究了148例原发病为IgAN的肾移植受者，根据随访结果将其分为IgAN复发组和非IgAN复发组，通过回顾性分析两组受者移植肾程序化肾活检病理检查结果（供肾零点、术后0.5、1、2、3、4、5年），发现与非复发组相比，复发组移植肾组织中细胞性新月体形成、肾小球黏连、系膜细胞增生、系膜基质增多、球性硬化、肾小球节段硬化、球性废弃和肾间质纤维化等病理表现的发生率均明显升高（2016年）。
　　Moroni等的研究证实肾移植术后15年后IgAN复发受者要比其他类型肾小球肾炎受者的移植肾存活率降低10%左右（62.6% vs 72.4%）。此外，该研究还发现在复发受者中有超过30%的患者移植肾组织中存在新月体，其中伴新月体的复发受者移植物失功率为88.8%，而不伴新月体的受者移植物失功率为38.2%，提示出现新月体可能预示预后较差（2013年）。
　　Jeong等在一项回顾性研究中发现影响原肾IgAN预后的病理表现（包括肾小球硬化、间质纤维化和系膜细胞增生）同样会影响移植肾的预后（2004年）。
　　Chandrakantan等对152例原发病为IgAN的肾移植受者进行研究发现，即使没有明显的小动脉透明样变性或慢性移植物肾病表现，如果病理表现为肾小球系膜区弥漫增生伴节段硬化或新月体形成，仍然可能导致移植肾失功（2005年）。
　　唐政等分析了10例确诊为肾移植后伴新月体形成的复发或新生的IgAN的临床病理特征，发现这些受者在发病后对治疗反应差，其中6例在术后1年内移植肾功能丧失，绝大多数在发病2年左右进入ESRD，需要透析治疗（2007年）。
　　即便如此，多数研究仍显示IgAN复发患者在肾移植术后3年内很少出现移植肾功能不全，而且术后1年移植肾存活率明显优于其他类型肾脏疾病的肾移植受者，他们认为这可能与IgAN受者体内存在过度活跃针对异源性IgA分子人类白细胞抗原（HLA）的抗体相关（1993年）；术后5年，10%～15%的复发患者患者出现移植肾功能不全，其中仅5%出现移植肾失功（2004年）；术后10年，其人、肾存活率与原发病为其他类型肾小球肾炎（非糖尿病肾病性）的受者相比依然无显著差异（2002年）。
　　因此，肾移植术后IgAN复发在术后早中期对移植肾功能影响不大，但长期观察表明，IgAN复发影响移植肾预后，尤其是病理上出现明显的球性废弃、间质纤维化或新月体形成是影响移植肾预后的主要因素。


三、IgAN复发的危险因素


　　由于目前尚无关于肾移植术后IgAN复发病因的大型前瞻性研究，现有数据多来自单中心研究，因此，导致IgAN复发相关危险因素还需要进一步的深入。


　　（一）供者相关因素
　　Lionaki等研究发现供肾肾小球系膜区IgA沉积可增加受者IgAN复发率（2017年），因此多数中心认为供肾IgA沉积是复发的危险因素；但Sofue等回顾性分析68例活体供肾零点活检和肾移植受者术后第1年程序化肾活检结果，发现活体供肾内隐匿性IgA沉积并不影响移植肾预后，因此供肾IgA沉积对移植肾的影响还有待进一步的研究（2013年）。
　　Wang等研究还发现与非亲属供肾相比，亲属供肾出现IgAN复发后移植肾失功的发生率更高。考虑到家族性IgAN患者进展至ESRD的风险性本来就更高，故即使亲属供体出现轻微尿检异常时也应接受肾活检检查明确病因（2014年）。


　　（二）受者相关因素
　　Ahn等研究发现患者接受肾移植术时的年龄与IgAN复发有一定相关性，该研究将56例原发病为IgAN的肾移植受者，按其手术时年龄分为未成年组（＜20岁）和成年组（≥20岁），发现未成年组IgAN复发率高于成年组，表明20岁以下患者IgAN更易复发（2015年）。
　　Nijim等的研究也证实患者接受手术时的年龄越小，移植肾IgAN的复发率越高（37.7%±2.3% vs 44%±1.3%）（2016年）。
　　另外，Ahn等还发现受者原发病进展的快慢程度和蛋白尿的水平与复发密切相关，术前病程越短，术后复发率越高；尿蛋白水平越高，复发率越高（2015年）。
　　此外，一些研究发现HLA-B35和DR4与IgAN复发具有相关性，被认为是IgAN患者具有代表性的发病基因（2010年）。欧洲移植登记处的数据还显示受者体内HLA-B8和DR3也是导致移植肾失功的独立危险因素（2001年），但这些研究结果仍有待于进一步证实。
　　还有一些研究认为肾移植受者术后使用的各种免疫抑制剂（包括环孢素、吗替麦考酚酯等）、免疫抑制治疗方案及其剂量可能与IgAN复发相关，但尚未得到证实（2017年）。


　　（三）HLA配型
　　HLA配型是与供者及受者共同相关的危险因素。
　　Mc Donald等的研究发现供、受者HLA完全匹配即零点错配受者发生IgAN复发的风险性更高（2006年）。但Oriz等研究却发现肾移植术后IgAN未复发受者其零点错配更为常见（89.5% vs 10.5%），该作者分析造成这一差异的原因可能与其研究对象有关，前一研究中包括了尸肾供者，而后者均为活体供肾（2012年）。
　　此外，还有些研究关注可预测IgAN复发的生物学标志物。
　　Berthelot等发现IgAN复发受者术前血清半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）分子水平明显高于未复发受者及健康对照组，移植术后IgAN复发受体血清抗Gd-IgA1 IgG型自身抗体（IgG-IgA）水平明显升高，复发受体及未复发受体术后血清可溶性IgA CD89复合物（IgA-s CD89）水平较健康对照组均有所升高，但复发组P值显著低于未复发组。表明受体血清GdIgA1、IgG-IgA及IgA-s CD89分子可预测IgAN复发，进一步地可用于监测术后疾病活动程度（2015年）。


四、复发性IgAN的治疗


　　对于复发性IgAN尚无最佳治疗方案，目前主要是采用肾脏内科对自体肾原发性IgAN的治疗方案，主要包括以下几个方面。


　　（一）保守治疗
　　目前的保守支持治疗主要采用原发性IgAN的治疗方案，包括减轻蛋白尿、控制血压、控制炎症反应等（2009年）。
　　近期的研究显示肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂在复发性IgAN的作用越来越重要，其中血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）这两类药物已经被普遍应用于蛋白尿≥0.5 g/d且血压≥130/80mmHg的IgAN患者治疗中，并且已经证实能够通过降低血压及肾小球囊内压，具有减轻蛋白尿及二次肾小球损害的作用，但还未在肾移植术后早期普及应用（2017年）。在经保守治疗和ACEI及ARB治疗后仍然存在蛋白尿时，研究发现肾素抑制剂阿利吉仑仍然能够使蛋白尿进一步下降（2012、2013年）；但这些研究随访时间均较短，因此仍需进一步的随机前瞻性研究证实。
　　此外，还有个案报道了鱼油可能对复发性IgAN具有治疗作用，认为其中的ω-3多不饱和脂肪酸能够干扰肾小球系膜区沉积的免疫复合物激活的受体途径，从而达到阻止IgAN进展的作用，其作用仍需要进一步证实（2004年）。


　　（二）免疫抑制治疗
　　肾移植术后复发性IgAN的免疫抑制治疗尚未得到临床试验及前瞻性研究证实，但对于部分病情进展迅速的患者在保守治疗无法控制病情时，大多数中心仍然认为需要应用免疫抑制剂治疗，依据组织病理损害程度并参考相关指南选择相应的治疗方案（2009、2012年）。
　　一组来自澳大利亚及新西兰透析和移植登记中心（ANZDATA）的数据显示激素能够明显降低复发性IgAN相关移植肾失功的发生率（95%CI 0.30～0.84）（2011年）。因此，对于复发性IgAN，尤其是伴新月体形成、毛细血管袢坏死、系膜细胞增生等活动性病变时，大多数中心仍首选大剂量糖皮质激素冲击疗法。
　　临床表现或组织病理学改变更为严重或激素治疗方案失败的患者，还可加用环磷酰胺治疗。Rauen等研究显示保守治疗组和环磷酰胺治疗组3年临床完全缓解率分别为5%和17%（2015年）。
　　由于肾移植术后受者为预防排斥反应通常已经使用三联免疫抑制剂，上述研究均显示联合治疗会出现更多毒副作用，如严重感染、糖耐量异常或体重增加等，因此在使用大剂量激素治疗时应控制其总量，并适当减少吗替麦考酚酯和他克莫司剂量。此外，大多数中心在治疗过程中还同时给予磺胺甲噁唑预防卡氏肺囊虫感染，并定期监测患者血清巨细胞病毒的复制情况。


　　（三）其他治疗
　　Sato等的研究显示原发病为IgAN（尤其是存在中度肾小球系膜病变）的肾移植受者在术前行扁桃体切除术比未行扁桃体切除者在肾移植术后出现复发性IgAN后其尿蛋白水平明显下降，但复发时间无统计学差异，说明扁桃体切除术并不能预防IgAN复发，因此扁桃体切除治疗未被纳入IgAN治疗指南（2014年）。
　　基于补体系统调节异常可能参与IgAN发病机制，Rosenbland等将依库珠单抗（抗C5抗体）用于IgAN复发患者，结果显示患者尿蛋白水平下降、肾小球滤过率能够维持稳定状态，而且在治疗中断后患者的肾功能又迅速恶化，说明补体抑制剂在IgAN治疗中的作用值得期待（2014年）。


五、小结


　　IgAN是最常见的肾小球疾病之一，肾移植是终末期的IgAN患者最佳治疗手段，但肾移植术后原发病的复发可显著影响移植肾的长期存活率。越来越多的研究正试图找出IgAN复发的生物学标志物及相关危险因素，以指导复发性IgAN的临床治疗，然而目前尚未达成共识，仍需多中心合作进一步努力开展大型、随机化研究，进一步改善患者预后。


本文摘自《肾移植术后IgA肾病复发》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：尤冰 综述；陈劲松 审校
作者单位：南京大学医学院附属金陵医院（南京总医院）硕士研究生（尤冰） 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所
原文来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2018年2月 第27卷第1期