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安斯泰来公司研制的他克莫司缓释胶囊，商品名为新普乐可复（Advagraf/Graceptor），2007年在欧盟获准，2008年在日本获准。
在美国他克莫司专利保护过期之后，丹麦Life Cycle Pharma 制药公司研制的他克莫司缓释片（LCP-Tacro），进入到临床试验阶段，也取得系列进展。（Woywodt A, Delargy M, Thain Z. Different preparations of tacrolimus and medication errors[J]. Am J Transplant, 2008, 8(9) : 1962. ）
将他克莫司由胶囊剂，商品名为普乐可复（Prograf）替换为缓释剂型，即每天服用2次他克莫司胶囊替换为每天服药1次他克莫司缓释胶囊或他克莫司缓释片，这种以简化治疗方案为目的的临床应用正在增加。但这些用药经验较有限，本文对肾移植受者将他克莫司胶囊替换为他克莫可缓释制剂的研究做如下综述。
一、他克莫司缓释胶囊
（一）用药依从性：
①Sabbatini等对肾移植受者不依从服药的发生率进行了队列研究和前瞻性评估，有310例移植术后超过1年的稳定期成年肾移植受者完成研究。转换组（n=121例）：由每天服药2次他克莫司胶囊转换为每天服药1次他克莫司缓释胶囊；对照组（n=189例）：包括服用环孢素A和（或）持续他克莫司胶囊治疗的受者，跟踪研究6个月。
在3个月和6个月时进行问卷调查显示，转换后由于服药总数量（片/粒）减少，与对照组比较，转换组用药依从性提高36%。尽管转换后他克莫司每天的剂量增加6.5%，但谷浓度平均降低9%，仍在治疗窗范围内，无不良反应发生。
（Sabbatini M, Garofalo G, Borrelli S, et al. Efficacy of a reduced pill burden on therapeutic adherence to calcineurin inhibitors in renal transplant recipients: an observational study [J]. Patient Prefer Adherence, 2014, 9(8):73-81. ）
②一项前瞻性群组研究中，由每天服药2次他克莫司胶囊转换为每天服药1次的他克莫司缓释胶囊，联用的其他药物也尽可能更换为缓释制剂。由75例肾移植受者对治疗方案的方便性评分显示，分值从66.0增加到78.5（P＜0.001）；平均每天服药时间点由2.4个减少到1.6个（P＜0.001）；服约数量由12.4粒/片变为9.1粒/片（P＜0.001）；服药依从性测量的自我报告显示，服药依从性由79.4%提高到94.6%。
（van Boekel GA, Kerkho/s CH, Hilbrands LB. Treatment satisfaction in renal transplant patients taking tacrolimus once daily[J]. Clin Ther, 2013, 35(11) : 1821-1829. ）
（二）药代动力学参数对比研究：
①Tsuchiya等将112例肾移植受者随机分为2组，对其术后接受每天服药1次他克莫司缓释胶囊（n=50例）和每天服药2次他克莫司胶囊（n=52例）方案的疗效进行了研究。在1年随访期内，每天服药1次组与每天服药2次组比较，经活检证实的急性排斥反应发生率和肾小管毒性病变率均较低，而且相似。两组的他克莫司血药浓度谷值（C0）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC 0-24h）相关性良好，AUC 0-24h的差异无统计学意义[每天服药1次的AUC 0-24h为（285±78.7）μg·h/L，每天服药2次的AUC 0-24h为（281±62.4）μg·h/L，P＞0.05]。每天服药1次组的AUC 0-24h在260～280μg·h/L之间时，C0可到的范围为6～8μg/L。说明两种剂型的临床疗效、安全性及药代动力学参数均相似。
（Tsuchiya T, Ishida H, Tanabe T, et al. Comparison of pharmacokineties and pathology for low-dose tacrolimus once- daily and twice-daily in living kidney transplantation: prospective trial in once-daily versus twice-daily tacrolimus[J]. Transplantation, 2013, 96(2):198-204.）
②Lapeyraque等测定了19例稳定期儿童肾移植受者（年龄为7～19岁），由每天服药2次转换为每天服药1次时的他克莫司药代动力学、药效学参数，两种剂型按照每天等同的剂量（1mg∶1mg）转换后，AUC 0-24h由223.3μg·h/L降至197.5μg·h/L（P＜0.05），C0由6.5μg/L降低到5.6μg/L（P＜0.05），CYP3A5基因多态性只对每天服药1次方案剂量归一化后的C0有影响，对每天服药2次方案无影响。两种剂型在儿童肾移植受者中具有生物等效性，但在更换剂型期间需要密切监测药代动力学参数。
（Lapeyraque AL, Kassir N, Th or t Y, et al. Conversion from twice- to once-daily taerolimus in pediatric kidney recipients: a pharmacokinetic and bioequivalence study [J]. Pediatr Nephrol, 2014, 29(6):1081-1088.）
③将40例肾移植受者由每天服药2次他克莫司胶囊到每天服药1次他克莫司缓释胶囊等剂量转换后，AUC 0-24h变异系数由14.1%降至0.9%，个体内变异显著降低(P＜0.05），其中CYP3A5*1/*3基因型的体内变异比CYP3A5*3/*3低。
（Stifft F, Stolk LM, Undre N, et al. Lower variability in 24- hour exposure during once-daily compared to twice-daily tacrolimus formulation in kidney transplantation [J].Transplantation, 2014, 97(7):775-780.）
④一项对199例成年稳定期肾移植受者[移植术后时间为（8.3±3.2）年]进行的研究显示，由每天服药2次他克莫司胶囊转换为每天服药1次他克莫司缓释胶囊后1个月，147例（73.8%）受者C0平均降低13.5%，转换前后血肌酐分别为（99.01±31.83）μmol/L和（97.24±37.13）μmol/L，差异无统计学意义（P＜0.05）。
有34例（17%）不能继续每天服药1次治疗，具体原因：1例（0.5%）不明原因的突然死亡，1例（0.5%）转院，7例（3.5%）自述不安，6例（3%）自述头痛，1例（0.5%）自述性功能障碍，7例（3.5%）可逆的肝功能减退，2例（1%）C0持续过高，2例（1%）C0持续过低（＜2μg/L）导致急性排斥反应，3例（1.5%）口腔溃疡，2例（1%）皮疹，1例（0.5%）不能规律服药，1例（0.5%）肿瘤形成。值得注意的是，超过半数每天服药1次治疗方案终止是患者主动要求的，主要是由于转换后出现轻微肾功能减退，使受者伴随一定程度的不适或焦虑、对于每天服药1次方案的不信任导致。该研究对象代表的人群，即移植术后时间较长（8年左右），维持肾功能稳定但血肌酐略高（Cr=97.24μmol/L）的受者，可能对于每天服药1次方案的疗效和安全性存在更多的顾虑，每天服药2次和每天服药1次间的频繁转换，可能提高远期排斥反应发生的风险，有待于进一步研究。所以，在临床实践中，为了提高顺应性而转换成每天服药1次，应做到个体化给药，增强受者对治疗方案的信心。
（Wu SW, Tsai HC, Tsai PY, et al. Conversion to prolonged release tacrolimus formulation in stable kidney transplant recipients[J]. Swiss Med Wkly, 2013, 143:w13850.）
⑤Nakamura等对33例稳定期肾移植受者每天服药2次他克莫司胶囊和每天服药1次他克莫司缓释胶囊转换后的血药浓度和生化指标情况进行了研究，他克莫司胶囊初始剂量为0.25mg/kg/d，在转换2个月后，C0由（4.55±1.79）μg/L下降到（3.20±1.22）μg/L，浓度剂量比由（99.8±69.5）mg/dL/kg下降至（75.0±55.1）mg/dL/kg，总体可达到相似的AUC 0-24h。总胆固醇和高密度脂蛋白水平均上升（P<0.05），分别由（187.5±51.4）mg/dL到（194.3±43.4）mg/dL、由（53.7±12.0）mg/dL到（56.1±11）mg/L，血清肌酐、血尿素氮、尿酸和空腹血糖水平转换前后无差异，无排斥反应和感染发生。该研究表明每天服药2次到每天服药1次的转换安全并可提高顺应性，尤其对控制血糖水平和减少不良反应有益。
（Nakamura Y, Hama K, Katayama H, et al. Safety andefficacy of conversion from twice-daily tacrolimus (Prograf) to once-daily prolonged-release tacrolimus (Graceptor) in stable kidney transplant recipients[J]. Transplant Proe, 2012, 44 (1) : 124-127.）
⑥敖建华等的研究同样证实，他克莫司缓释胶囊用于肾移植术后每天服药1次方案的疗效不亚于他克莫司胶囊每天服药2次方案。将肾移植术后采用他克莫司（初始剂量0.1～0.15mg/kg/d）+吗替麦考酚酯+皮质激素的三联疗法的受者，随机分为每天服药1次和每天服药2次两组，分别纳入111例和112例受者进入最终分析，研究结果表明，治疗早期两组C0较接近，从治疗后第28天开始，每天服药1次组C0低于每天服药2次组，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组分别有36例（32.1%）和37例（33.3%）发生与免疫抑制方案相关的不良反应，发生率相似（P＞0.05）。
（敖建华,吴卫真,王立明,于立新,陈知水,田野,陈江华,张艮甫,彭龙开,朱同玉,陈立中.他克莫司缓释胶囊与他克莫司胶囊的临床对照试验[J].中华器官移植杂志,2011,32(7):399-402.）
（三）关于剂量调整的研究：
①一项前瞻性开放研究在18例稳定期中国肾移植受者（移植术后时间＞1年）中进行，由每天服药2次他克莫司胶囊转换为每天服药1次他克莫司缓释胶囊后，12例必须提高剂量以达到4～7μg/L的治疗范围。在转换后0周、2周、4周、8周及12周，日剂量上调的幅度呈现逐步增加，分别为：（0.057±0.032）mg/kg/d、（0.059±0.032）mg/kg/d、（0.063 +0.032）mg/kg/d、（0.066±0.031）mg/kg/d及（0.068±0.033）mg/kg/d，（P＜0.0001），至转换后第12周，他克莫司每天的剂量达到原来的（127±32）%。
单独对其中14例合用地尔硫卓受者的他克莫司量效关系进行分析，10例受者需要增加剂量，在转换后0周、2周、4周、8周、12周剂量调整情况分别为：（0.060±0.036）mg/kg/d、（0.063±0.034）mg/kg/d、（0.068±0.034）mg/kg/d、（0.071±0.033）mg/kg/d、（0.073±0.036）mg/kg/d（P＜0.0001），至转换后第12周，他克莫司每天的剂量达到原来的（131±34）%。
可见，无论是否合用地尔硫卓，由每天服药2次他克莫司胶囊等剂量转换为每天服药1次他克莫司缓释胶囊之后，C0在转换后的8周内显著性降低；日剂量需提高约30%，方可达到目标浓度。
（Ma MK, Kwan LP, Mok MM, et al. Significant reduction of Tacrolimus trough level after conversion from twice daily Prograf to once daily Advagraf in Chinese renal transplant recipients with or without concomitant diltiazem treatment[J].Ren Fail, 2013, 35(7) :942-945.）
②Jelassi等通过回顾性研究对肾移植术后早期受者每天服药1次他克莫司缓释胶囊和每天服药2次他克莫司胶囊的药物治疗监测情况作出了比较。每天服药1次组纳入12例（其中11例0.2mg/kg/d，1例0.4mg/kg/d，每天服药2次组纳入18例（0.1～0.3mg/kg/d），均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+皮质激素+免疫球蛋白的免疫抑制方案，比较相同移植术后时间下两组的他克莫司日剂量和C0，结果表明，虽然两组的C0平均值相似，但每天服药1次组日剂量高于每天服药2次组，分别为9.8mg/d和7.9mg/d。
研究中发现1例特殊案，1例受者服用他克莫司缓释胶囊的剂量高达0.28mg/kg/d，C0却仅为5.9μg/L，远低于5～15μg/L的目标浓度，AUC 0-24h却曾高达356μg·h/L。
提示临床：在移植术后1周内，他克莫司缓释胶囊的服药剂量应比他克莫司胶囊提高25%，以达到目标治疗浓度，对个别他克莫司不敏感受者，应通过监测血药浓度峰值或AUC 0-24h对他克莫司药物暴露作出评价，避免发生毒性反应。
（Jelassi ML, Lefeuvre S, Karras A, et al. Therapeutic drug monitoring in de novo kidney transplant receiving the modi? ed-release once-daily tacrolimus [J]. Transplant Proe, 2011, 43 (2) :491-494.）
每天服药1次方案剂量应略高于每天服药2次方案，这一结论与较早的一项研究结果相符：使用他克莫司+吗替麦考酚酯+皮质激素+抗CD-25单克隆抗体的肾移植受者，在移植术后1、3、6个月时，每天服药1次方案与每天服药2次方案的剂量比分别为0.16∶0.11；0.14∶0.08及0.12∶0.08。
（CrespoM, Mir M, Hurtado S, et al: De novo kidney transplant recipients need higher doses of advagraf compared with prograf to get therapeutic levels [J]. Transplant Proc, 2009, 41(6) :2115-2117.）
二、他克莫司缓释片
①一项在成人稳定肾移植受者中进行的2期临床试验表明，他克莫司胶囊和他克莫司缓释片的转换是安全的。当他克莫司胶囊和他克莫司缓释片转换率为0.71时，他克莫司缓释片的峰浓度、蜂谷浓度比、浓度波动百分率比他克莫司胶囊小，达峰时间较长（P＜0.001）；转换后7d、14d时测定，AUC 0-24h和C0相关性不小于0.86。他克莫司缓释片生物利用度更高，每天服药1次时血药浓度更加平稳，达到与他克莫司胶囊一致的效能时，服药量比其每天的剂量低30%，未出现与试验药物有关的严重不良反应。
（Gaber AO, Alloway RR, Bodziak K, et al. Conversion from twice-daily tacrolimus capsules to once-daily extended-release tacrolimus (LCPT) : a phase 2 trial of stable renal transplant recipients[J]. Transplantation, 2013, 96(2): 191-197.）
②一项在326例成人稳定肾移植受者中进行的3期非劣效临床试验表明，将他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释片时，每天的剂量降低30%，即可达到目标谷浓度（4～15μg/L）；若为黑色人种时，剂量降低15%，两种剂型的安全性相似。
（Bunnapradist S, Ciechanowski K, West-Thielke P, et al. Conversion from twice-daily tacrolimus to once-daily extended release tacrolimus (LCPT): the phase III randomized MELT trial[J]. Am J Transplant, 2013, 13(3) :760-769.）
三、结语
用药依从性差是继排斥反应、感染之后的第三大引起移植物丢失的原因，由此导致移植物丢失的概率增加6倍。与免疫抑制剂中的西罗莫司不同，发生漏服或不依从用药时，他克莫司无法发挥对淋巴细胞增殖和分泌白细胞介素17A的持续抑制作用，所以不规律服用他克莫司对慢性排斥反应的发生有重大影响，提高服用他克莫司的依从性对器官移植受者预后至关重要。
他克莫司缓释制剂与他克莫司普通剂型相比非劣效，对于采用吗替麦考酚酯联合治疗的肾移植受者来说，由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释制剂并不影响其体内霉酚酸的药代动力学参数，应用他克莫司缓释制剂，可在保证治疗效果与安全性的同时，提高受者用药依从性、降低药品的费用。在临床应用中，应注意剂型转换时的剂量调整、及时监测血药浓度，达到个体化治疗。
本文摘自《肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：朱静楠
作者单位：天津市武清区中医医院
原文来源：《中华器官移植杂志》 2015年4月 第36卷第4期
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