对肝肾联合移植受者他克莫司稳态谷浓度的初步研究

大光

　　一、受者资料


　　收集青岛大学附属医院2014年7月至2017年9月实行肝肾联合移植患者的临床资料共10例，其中1例患者于术后第16日死亡，另一例因围手术期应用氟康唑影响他克莫司血药浓度而排除。其中入组8例，均为男性病人，年龄（45～69）岁，平均（50.21±10.75）岁，原发病终末期肝病合并肾损害6例，肝肾综合征1例，肝囊肿合并肾囊肿1例。术后随访6个月，其中有1例患者发生急性排斥反应，为肝脏排斥反应，经激素冲击后均好转，2例发生肺部感染经治疗好转。
　　收集青岛大学附属医院2014年7月至2017年9月实行单纯肝移植患者的临床资料144例和单纯肾移植患者的临床资料143例，筛选匹配出符合该研究的单纯肝移植组、肾移植组作为对照组，每组8例。
　　三组患者术后均顺利恢复，存活时间均超过1年，围手术期未用对他克莫司代谢有影响的药物与食物。


　　二、肝肾联合移植手术


　　均采用同时性肝肾联合移植术，术中先行肝移植术，待肝脏血流动力学恢复且稳定后，再行肾移植术，手术技术与单纯肝移植术和单纯肾移植术方法相似。


　　三、术后处理


　　肝移植组与肝肾联合移植组：术后均采用相同的他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙片三联免疫抑制方案。术后1天开始服药，他克莫司初始剂量为0.06mg/kg/d，于06:00与18:00分两次服用，之后依据患者他克莫司全血谷浓度变化及生化指标进行调整。
　　肾移植组：术后第1天静脉注射甲泼尼龙注射液以脏口服吗替麦考酚酯，术后2～4天待血肌酐水平正常后开始口服他克莫司0.15mg/kg/d，分两次服用。根据血肌酐、尿素氮水平、血药浓度监测值调整他克莫司剂量。


　　四、三组受者他克莫司生血稳态谷浓度水平比较


　　术后1个月期间肝肾联合移植组、肝移植组、肾移植组他克莫司稳态谷浓度范围分别为：7.633±2.201、7.715±2.963、6.946±2.379，三组他克莫司全血谷浓度水平由高到低依次为：肝移植组、肝肾联合移植组、肾移植组，三组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　术后2～3个月期间肝肾联合移植组、肝移植组、肾移植组他克莫司稳态谷浓度范围分别为：7.408±1.663、7.590±1.695、8.016±3.137，三组他克莫司全血谷浓度水平由高到低依次为：肾移植组、肝移植组、肝肾联合移植组，三组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。　
　　术后4～6个月期间肝肾联合移植组、肝移植组、肾移植组他克莫司稳态谷浓度范围分别为：6.638±1.914、6.760±1.732、8.137±2.397，三组他克莫司全血谷浓度水平由高到低依次为：肾移植组、肝移植组、肝肾联合移植组，三组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），肝肾联合移植组与肝移植组比较差异无统计学意义（P＞0.05），肝肾联合移植组与肾移植组比较差异有统计学意义（P＜0.05），肝移植组与肾移植组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
　　三组患者在术后1月期间和2～3期间他克莫司血药浓度基本接近，可见无论是肝移植还是肾移植，在术后早期均需要较高的他克莫司血药浓度才能避免排异反应的发生；4～6期间肝肾联合移植组的他克莫司血药浓度明显低于肾移植组，且差异有统计学意义，而与肝移植组接近，同时未见排斥反应的增加。


　　五、讨论


　　（一）肝肾联合移植术后移植肝对移植肾具有免疫保护作用
　　文献报道肝脏为免疫特惠器官，较其他器官发生排斥反应的机会较低。多器官联合移植中器官间存在一定的免疫保护作用，除了肝肾联合移植，在心肾联合移植患者中也发现，移植肾的存活率比单纯肾移植的高。肝肾联合移植的患者较单纯肾移植的患者发生排斥反应的机会较少，即使发生排斥反应，应用激素冲击治疗后也较单纯肾移植容易逆转。肝肾联合移植患者即使免疫学交叉配型试验呈阳性反应，其远期生存率与阴性患者无异。
　　在肝肾联合移植中移植肝对移植肾存在免疫保护作用已经基本达成共识，因此，肝肾联合移植术后对免疫抑制的应用方案与单纯肝移植方案相似，术中及术后3天应用抗CD25单克隆抗体（舒莱），术中给予糖皮质激素大剂量冲击，术后常规使用以他克莫司为主的三联免疫抑制方案（即他克莫司+吗替麦考酚酯+激素）。该研究术后1月内、术后2～3月内三组患者他克莫司全血谷浓度水平相似；术后4～6个月内肝肾联合移植患者他克莫司全血谷浓度与单纯肝移植组接近，两者均低于单纯肾移植组；术后4～6个月内单纯肾移植组与肝肾联合移植组比较，两者血肌酐、尿素氮水平无明显统计学差异，未见其排斥反应发生率增加，且降低了围手术期感染的风险。
　　该研究术后4～6个月内血药浓度出现差异，可能与肝肾联合移植患者移植肝对移植肾的免疫保护作用有关，推断该免疫保护作用可能在术后3个月以后才能形成。
　　肝肾联合移植中移植肝对移植肾的保护作用机理目前仍不清楚，比较普遍的观点是：肝脏有免疫调节作用，能够清除一些引起排斥反应的免疫分子，从而减少排斥反应的发生。该研究肝肾联合移植患者术后4～6个月应用他克莫司的剂量与单纯肝移植应用他克莫司的剂量相近，明显低于肾移植患者，较肾移植患者减少了感染发生的可能性，未增加排斥反应的发生率，且节约了医疗费用。


　　（二）肝肾联合移植术后免疫抑制剂的应用
　　大多数免疫抑制剂之间有协同作用，因此，器官移植术后免疫抑制剂应该是联合应用，不同类型的免疫抑制剂通过组合可能增加免疫抑制效果。目前肝肾联合移植患者免疫抑制剂的用量主要参考单纯肝移植患者，即应用他克莫司＋吗替麦考酚酯＋激素三联免疫抑制方案进行治疗，术后依据患者生化指标以及复查患者血药浓度进行调整。
　　联合器官移植术后患者免疫抑制剂的应用要同时考虑两个器官的免疫状态和功能，同时又由于不同患者之间的个体差异，免疫抑制剂的应用也是不同的，制定个体化的免疫抑制治疗方案需要同时考虑多方面的因素，即根据不同个体、同一个体不同时期、病人对不同免疫抑制剂的耐受性和敏感性、病人服用的其他药物以及生活习惯等制定和调整免疫抑制剂的用量。肝肾联合移植术后，免疫抑制剂的用法和用量可参考单纯肝移植术后患者的用法，因此，肝肾联合移植患者的免疫抑制剂的用量较单纯肾移植用量减少，进一步减少了某些并发症的发生。


本文摘自青岛大学硕士学位论文《对肝肾联合移植受者他克莫司稳态谷浓度的初步研究》(原文作者：李栋元　答辩日期：2018年5月16日)，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。