肾移植术后BKV感染：“CNI first”VS“MPA first”减少策略

大光

肾移植术后BKV感染：“CNI first”VS“MPA first”减少策略
来源：移诺时代 2019年9月12日

BK多瘤病毒

　　BK病毒（BK virus，BKV）是一种人群普遍易感的多瘤病毒。BKV是乳头状多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的一种亚型。健康成人中的感染率高达82%，绝大部分终生都不会出现明显的BKV感染症状或体征，但病毒可一直潜伏在泌尿系统上皮细胞中。当机体免疫力低下，尤其是器官移植后，潜伏在尿路上皮和肾小管上皮中的BKV被激活，开始高水平复制，大量复制的病毒颗粒从尿路中排泄，造成BKV尿症（BKV viruria）。在肾移植受者中，随着病程进展，BKV会进入肾小管上皮细胞细胞核并复制大量子代病毒，引起细胞坏死、松解，使组织发生免疫性、炎症性浸润；当肾小管上皮细胞脱落和局部基底膜暴露时，病毒开始破坏肾小管毛细血管进入血液，形成BKV血症（BKV viremia）。BKV在血液中持续高载量表达，进一步破坏移植肾组织导致肾小管萎缩和间质纤维化，最终形成BKV性肾病（BKV nephropathy，BKVN）[2]。

临床常用策略

　　近年来，随着实体器官移植手术的广泛开展，新型强效免疫抑制剂的广泛应用以及检测手段的革新，BKV感染率不断升高。肾移植术后BKV感染率升高尤为突出，BKV复制在肾移植后仍然是一个持续的挑战，由其导致的BKVN已成为移植肾失功的重要原因之一。国际研究证实BKV激活大多发生在肾移植术后3个月内，从BKV尿症发展成BKVN是一个逐步进展的过程，BKV尿症对BKVN的阳性预测值为27.3%，BKV血症则为54.5%[3]。
　　尽管对BKV的认识不断提高，但是由于缺乏有效抗病毒药物，对于肾移植术受者BKV的早期筛查和诊断及时减少BKV病毒血症肾移植患者的免疫抑制是目前推荐的管理策略。
　　当血液BKV DNA载量持续阳性（＞1.0×10^4 copies/mL）或者尿液BKV DNA载量（＞1.0×10^7 copies/mL）持续升高时，建议减少免疫抑制剂的剂量[4]。
　　常用方案包括[2]：
　　（1）首先将钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）剂量降低25%～50%，之后抗增殖药物剂量降低50%，并逐渐停止；
　　（2）首先将抗增殖药物剂量降低50%，之后CNI剂量降低25%～50%。


　　（1）MPA first策略


　　肾脏移植受者BK病毒感染首先降低MPA剂量的策略，称为MPA first策略。
　　Seifert等人[5]报道了23例使用“抗增殖药物优先”策略治疗的BKV病毒血症患者的10年预后数据。他们观察到BKV病毒血症患者的死亡率略高于177例无BKV病毒血症患者，但相似的排斥反应率、死亡检测的移植物存活率和10年时的同种异体移植物功能。
　　Sawinski等人[6]也采用了“抗代谢产物优先”策略，在132例BKV病毒血症患者和653例BKV病毒血症患者中位随访3年后，患者和移植物存活率无差异。然而，他们注意到在BKV病毒血症患者中，新的供体特异性人类白细胞抗原抗体（HLA-DSA）的风险增加[6]。


　　（2）CNI first策略


　　肾移植受者BK病毒感染首先降低CNI剂量的策略，称为CNI first策略。
　　Bischof等人[7]回顾性分析其中心644例移植受者的长期随访数据，其中432例Decoy细胞阴性受者，107例Decoy细胞阳性受者，105例BKV血症的受者（采用“CNI first”减少治疗策略）。研究表明，在BKV病毒血症患者和无BKV病毒血症患者的中位随访时间为6.6年时，“CNI-first”减少策略会导致相似的结果。并且在BKV病毒血症清除后与临床ABMR(抗体介导的排斥反应）的低风险相关[7]。





　　总之，目前尚不清楚这些策略是否等效，需要进行前瞻性随机试验，比较BKV病毒血症肾移植患者免疫抑制降低策略的风险和益处。

基础理论

　　CNI和抗增殖药物通过抑制T淋巴细胞活化和T/B淋巴细胞增殖来靶向不同的途径。这表明，“CNI first”策略可能具有允许T细胞受体激活和相应的记忆效应器功能对BKV病毒血症患者大量的BKV表位做出反应的优势，而仅停用MPA却没有此功效。事实上，已经通过病毒特异性细胞因子释放试验证明，患者和体外CNI水平的升高与对BKV表位（包括干扰素-c、肿瘤坏死因子-a和白细胞介素-2）的直接多功能T细胞因子反应呈负相关。而抗代谢物和抗增殖药物，如MPA和西罗莫司没有效果[8,9]。其次，TAC水平的降低可能有利于通过其在肾小管上皮细胞中与FKBP12结合而减少BKV复制的直接激活[10]，而这在MPA[11]中尚未观察到。MPA对淋巴细胞增殖的抑制作用包括T细胞和B细胞，并可能在降低ABMR中发挥作用。有趣的是，使用“MPA first”策略的三项研究发现，在BKV病毒血症患者中，对HLA和非HLA抗原的体液免疫应答率较高[5,6,12]。

参考文献
1. Ambalathingal GR, Francis RS, Smyth MJ, Smith C, Khanna R. BK Polyomavirus: Clinical Aspects, Immune Regulation, and Emerging Therapies. Clin Microbiol Rev. 2017 Apr; 30(2):503-528.
2. 中华医学会器官移植学分会, 器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性肾病临床诊疗规范（2019版）, 器官移植杂志, 2019, 10(3):237-242.
3. WISEMAN AC. Polyomavirusnephropathy: a current perspective and clinical considerations [J]. Am J Kidney Dis, 2009, 54(1):131-142.
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice
5. Seifert ME, Gunasekaran M, Horwedel TA et al. Polyomavirus reactivation and immune responses to kidney-specific self-antigens in transplantation. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1314–1325.
6. Sawinski D, Forde KA, Trofe-Clark J et al. Persistent BK viraemia does not increase intermediate-term graft loss but is associated with de novo donor specific antibodies. J Am Soc Nephrol 2015; 26:966–975.
7. Bischof N, Hirsch HH, Wehmeier C et al. Reducing calcineurin inhibitor first for treating BK polyomavirusreplication after kidney transplantation: long-term outcomes. Nephrol Dial Transplant. 2019 Jul 1; 34(7):1240-1250.
8. SesterM, Leboeuf C, Schmidt T et al. The "ABC" of virus-specific T cell immunity in solid organ transplantation. Am J Transplant 2016; 16:1697-1706.
9. Egli A, Kohli S, Dickenmann M et al. Inhibition of polyomavirus Bk specific T-cell responses by immunosuppressive drugs. Transplantation 2009; 88:1161-1168.
10. Hirsch HH, Yakhontova K, Lu M et al. BK polyomavirus replication in renal tubular epithelial cells is inhibited by sirolimus, but activated by tacrolimus through a pathway involving FKBP-12. Am J Transplant 2016; 16:821-832.
11. Acott P, O'Regan PA, Crocker JF. Suppression of early and chronic BK polyoma virus replication by mycophenolic acid in Vero cells. Transpl Int 2009; 22:225-231.
12. Cheungpasitporn W, Kremers WK, Lorenz E et al. De novo donor-specific antibody following BK nephropathy: The incidence and association with antibody-mediated rejection. Clin Transplant 2018; 32:e13194.

【问题】


1.对于考虑BKV感染的移植受者，基于临床经验和文献，您认可哪些治疗措施（多选）
·降低免疫抑制剂剂量
·抗病毒药物（如西多福韦等，尚需大型、前瞻、随机对照临床研究的证据）
·静脉注射用免疫球蛋白
·氟喹诺酮类抗生素
·新型的过继性T细胞疗法（ACT）


2.对于考虑BKV感染的移植受者，基于临床经验，您优先采用哪种免疫抑制方案（单选）
·先将CNI剂量降低25～50%，之后抗增殖药物剂量降低50%并逐渐停止
·先将抗增殖药物剂量降低50%，之后CNI剂量降低25～50%
·CNI和抗增殖药物同时减量


3.对于文中提到的两种策略，您认为有区别吗？（单选）
·有，CNI 1st在T细胞受体激活和记忆效应器功能对BKV表位有优势
·有，CNI 1st能保证MPA对淋巴细胞增殖的抑制，降低ABMR发生
·有，MPA 1st降低MPA，保持CNI基石的剂量，减少排斥反应发生
·目前无定论，有待进一步研究