肾移植术后并发带状疱疹的临床分析

大光

　　带状疱疹（HZ）是一种常见的病毒感染性皮肤病，由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染所致，一般以沿单侧神经走向分布簇集性水疱为特征，且常伴有局部神经痛。肾移植术后大量免疫抑制剂的应用降低了排斥反应的发生，同时也降低了受者的抵抗力，导致病毒、细菌、真菌等病原体机会性感染的发生。VZV感染是肾移植术后常见感染并发症之一，严重者可导致肺部感染，影响肾功能，造成血肌酐升高甚至诱发排斥反应、移植肾失功等后果。
　　陕西省人民医院肾病血透中心2014年6月至2017年12月诊治29例肾移植术后并发HZ患者，总结如下。


　　一、一般资料
　　选择2014年6月至2017年12月陕西省人民医院肾病血透中心收治的29例肾移植术后HZ患者，男19例，女10例，年龄22～64岁，平均（35.6±19.7）岁；4例为二次肾移植，25例为首次肾移植。术前均无带状疱疹病毒感染史。术后HZ确诊的时间为肾移植术后4～84个月，平均（45.2±30.6）个月，75.86%的患者出现在肾移植术后3年内。


　　二、免疫抑制治疗
　　所有患者术中及术后第1天静脉滴注甲泼尼龙（MP）750 mg+环磷酰胺200 mg，术后第2天给予MP 500 mg+环磷酰胺200 mg，术后第3、4天MP250 mg，然后改口服醋酸泼尼松片1 mg/kg，每天减量5 mg，维持至20 mg。术后第1天予以吗替麦考酚酯胶囊（MMF）1 000～2 000 mg/d，分两次口服，霉酚酸酯AUC维持在30～60 mg·h/L。血清肌酐下降至260μmol/L以下开始应用环孢素A软胶囊（CsA）或他克莫司胶囊（Tac），CsA用量为4～5 mg/kg/d，维持剂量2 mg/kg/d，依据药物浓度逐渐减量，术后6个月内血CsA维持浓度谷值在150～250 ng/ml，6～12个月为120～180 ng/ml，12个月后为80～150 ng/ml。Tac开始用量0.05～0.1 mg/kg/d，维持剂量0.02～0.05 mg/kg/d，依据药物浓度逐渐减量，术后6个月内血Tac维持浓度谷值在8～15 ng/ml，6～12个月为6～12 ng/ml，12个月后为5～10 ng/ml。
　　术后采用CsA+MMF+醋酸泼尼松18例；Tac+MMF+醋酸泼尼松11例。29例中使用兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白16例，使用方法为术中及术后第1、2天使用兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白100 mg，每天1剂，共3 d。


　　三、临床表现
　　（1）前驱症状：
　　24例患者在出疱疹前感病变部位有不同程度针刺样或烧灼样疼痛，占患者人数的82.76%，3例于出疱疹前觉局部不适或麻木感，2例疼痛同时出疹。7例（24.14%）出疱疹前感轻度发热，体温<38.0℃，4例合并局部细菌性感染，体温达39.0℃，其余患者无发热。
　　（2）皮疹分布部位及类型：
　　前驱症状1～7 d后局部皮肤出现红斑、簇皮疹，迅速发展至成集簇状绿豆、黄豆大小丘疹、水疱。29例中26例皮疹分布于一侧躯体，其中胸肋部20例，上肢及肩颈部2例，腰腹部3例，臀部与下肢1例。其余3例皮疹累及双侧躯体，其中1例累及双侧臀部及下肢，1例除累及头面部，1例双下肢有散在水疱。
　　23例（79.31%）为寻常型，皮疹表现为群集性水疱；其余6例（20.69%）为特殊型，其中1例为大疱型，2例为出血型，3例为泛发型。4例（13.79%）合并局部皮肤感染。


　　四、实验室检查
　　4例合并局部皮肤感染患者白细胞计数及中性粒细胞比例均升高。16例患者均存在T淋巴细胞亚群比值下降情况，7例患者CsA/TaC浓度高于治疗窗，4例患者MPA-AUC高于90 mg·h/L，提示患者免疫力明显受抑制。治疗期间所有病例均未出现排斥反应，无明显的血肌酐升高。


　　五、治疗方法
　　（1）抗病毒及对症治疗：
　　29例患者均给予滴静脉注射用更昔洛韦10 mg/kg/d，分两次静滴，连续使用8～14 d，其中9例出现明显白细胞下降，减量至5 mg/kg/d静滴，每日一次，同时予以维生素C注射液协助抗病毒感染及维生素B12营养神经治疗。4例抗病毒的同时应用头孢类抗生素治疗合并的局部细菌感染。
　　（2）局部治疗：
　　局部外涂炉甘石洗剂以保持皮肤干燥，间断阿昔洛韦软膏外用，伴有神经痛者加用双氯芬酸钠缓释胶囊等止痛剂。疱疹破溃渗液明显者予以蛇颈灯局部理疗。
　　（3）调整免疫抑制剂剂量：
　　严密监测患者血清药物浓度CsA C0、Tac C0、MPA-AUC。29例中20例免疫抑制剂减少用量：根据浓度水平将其中5例患者环孢素减量25～50 mg/d；2例他克莫司剂量减少0.5～1.5 mg/d；4例吗替麦考酚酯减少250～750mg/d；另外，9例疱疹范围较大，症状明显，药物浓度正常患者剂量稍做调整，余9例患者免疫抑制剂未做调整。治疗期间每周二、四检查血清药物浓度，间断复查血常规、肝功能、肾功能以指导药物使用。


　　六、结果
　　29例患者经治疗后疼痛减轻，皮损不再增多，水疱干涸、结痂，止痛时间平均7.5 d，止疱平均时间4 d，结痂平均时间7 d，脱痂平均时间14 d，发热患者多在治疗3～5 d后体温恢复正常，总有效率100%。多数遗留色素沉着，脱痂后不再增多新生水疱。
　　局部合并细菌感染者恢复时间延长，多为10 d以上，其中3例在脱痂后仍有疼痛感，予以口服双氯芬酸钠缓释胶囊镇痛、维生素B12营养神经治疗，2个月后均未遗留明显神经痛后遗症状。
　　4例合并局部皮肤感染者经抗感染治疗后痊愈。
　　9例出现白细胞下降，更昔洛韦减量后白细胞升至正常。
　　9例患者使用更昔洛韦后出现血红蛋白下降，停用更昔洛韦后逐渐恢复。
　　患者治疗期间未出现肝功能异常及血小板下降情况，均未出现肺部巨细胞病毒、真菌及细菌感染。
　　随访6个月未出现HZ复发情况。


　　七、讨论
　　HZ是由VZV感染引起的急性病毒性皮肤病，传染性强，初次感染后局部皮肤出现水痘。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当抵抗力低下或劳累、感染时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生炎症，引发HZ。肾移植受者术前由于长期尿毒症、贫血和营养不良等原因，导致机体抵抗力低下；术后常规长期使用大剂量免疫抑制剂，导致机体免疫功能明显减弱，容易发生各种感染，或使原来潜伏在体内的VZV恢复活动而致发病，引发肾移植术后HZ。
　　本组HZ发病时间为肾移植术后4～84个月，平均发病时间术后（45.2±30.6）个月，但22例（75.86%）HZ发病时间在36个月内。研究发现，此阶段免疫抑制剂用量较大，发病时免疫抑制剂浓度较高，白细胞及淋巴细胞计数降低，使受者体内细胞免疫和体液免疫功能减弱，潜伏的病毒被激活，这是诱发肾移植术后VZV感染的主要原因。正如Pavlopoulou等和Hamaguchi等研究的结果一样，他们认为肾移植术后早期大量激素的使用和MMF的应用是导致移植术后HZ的重要危险因素。移植术后HZ严重者可经血流播散，到达非典型的部位发病甚至出现内脏播散性疱疹。
　　　HZ诊断并不困难，对不典型临床表现患者必要时可取水疱液检查，包括疱疹刮片、直接荧光抗体染色、病毒DNA检测等。
　　肾移植术后服用激素等药物，且部分患者年龄大、合并其他感染等因素，其表现常不很典型。本组病例中23例为寻常型，皮疹表现为群集性水疱，其余6例为特殊型，且大部分62.07%（18例）患者在病程中无明显发热，仅7例出疱疹前感轻度发热，体温＜38.0℃，4例合并局部细菌性感染时体温升高至39.0℃以上，提示肾移植术后HZ感染较为特殊。
　　相对于普通人群，肾移植术后HZ的临床表现具有如下特点：首先为局部皮肤过敏表现或者局部神经针刺样疼痛，部分患者合并不同程度的发热，继而在数天内甚至数小时内出现带状或条索状分布的丘疹，呈阶段性分布；在出现神经痛之前，即HZ的前驱期，常被诊为胸膜炎、肋间神经痛等；部分患者皮肤丘疹表现为典型的水泡样，此类患者容易诊断。
　　关于HZ的治疗，增加免疫力的药物具有非特异抗病毒作用，但能刺激机体免疫反应.有可能诱发移植肾排斥反应风险，因此临床上这类药物应避免应用于器官移植术后HZ的治疗。更昔洛韦又名丙氧鸟苷，是合成的核苷类抗病毒药，其可在病毒感染的细胞内将由病毒编码的胸昔激酶或鸟昔激酶磷酸化为更昔洛韦磷酸酯，从而竞争性抑制病毒多聚酶，或直接渗入病毒中终止其延长，达到抑制病毒复制的目的，其抗病毒作用是阿昔洛韦的50～60倍，尤其对于阿昔洛韦耐药的病毒株作用显著，对单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类疱疹病毒、乙肝病毒、腺病毒、痘病毒及人类乳头瘤病毒等均有很强的抗病毒作用。国内有文献报道，更昔洛韦在治疗肾移植术后HZ有效率92.86%，明显优于阿昔洛韦75.00%。本组29例患者均采用更昔洛韦抗病毒治疗，疗效显著，且所有患者在治疗期间肝肾功能正常，肌酐和尿素氮无明显变化。虽然有9例患者出现白细胞减少和血红蛋白下降，但更昔洛韦减量或停用后，白细胞上升至正常，贫血逐渐恢复。维生素C是体内重要的还原剂，通过提高机体的抗氧化能力起到抗肿瘤和抗病毒作用。本研究中，HZ感染的患者给予常规剂量维生素C注射液协助抗病毒治疗，效果良好。
　　积极的局部治疗可促进愈合、缩短病程及减少后遗症。应用炉甘石洗剂清洁干燥破损皮肤，应用阿昔洛韦软膏外用治疗，同时防治细菌感染。
　　HZ后遗神经痛是病毒感染刺激神经所致，偶有疼痛剧烈，治疗期间可给予双氯芬酸钠缓释胶囊镇痛治疗，并辅以维生素B12营养神经，缓解疼痛症状，效果较好。该研究3例患者后遗神经痛，考虑为病毒感染后外周神经损伤较其他患者明显引起，经对症治疗后疼痛明显缓解。
　　另外，可根据血清药物浓度适当调整免疫抑制剂剂量，在保证有效血清药物浓度的前提下，尽量降低免疫抑制剂的剂量，适度提升自身免疫力，利于感染控制，同时严密监测血清药物的浓度水平，避免矫枉过正引发移植肾排斥反应，损伤移植肾功能。
　　积极处理局部皮肤感染，给予敏感抗生素治疗，利于HZ恢复，缩短病程。
　　再之，治疗期间积极常规复查，观察血常规、肝功能、肾功能变化，及时给予调整药物方案，防止可能并发症也非常重要。
　　肾移植术后HZ感染较为常见。因免疫抑制剂影响临床表现多样，及时的早期诊断、合理的抗病毒治疗、积极的局部处理、适量的免疫抑制剂调整是肾移植术后HZ治疗的关键。


本文摘自《肾移植术后并发带状疱疹的临床分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张蓬杰，石斌娅，杜鹏，樊小宝，段斌，丁通
作者单位：陕西省人民医院肾病血透中心
原文来源：《临床肾脏病杂志》2018年第18卷第9期