他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义

大光

　　他克莫司（tacrolimus）在肝移植和肾移植术后的临床应用已有近30年的历史。众多循证医学证据显示，他克莫司在预防及治疗移植术后排斥反应方面具有良好疗效。然而，免疫抑制剂的血药浓度变异系数（CV）过大，会增加急性排斥反应风险，进而导致移植器官功能丧失。作为一种治疗指数（NTI）狭窄的药物，他克莫司血药浓度必须稳定在一定水平内，浓度过高将会增加毒性反应发生风险，而浓度不足会增加排斥反应。
　　他克莫司缓释胶囊（TSRC）为他克莫司的缓释剂型，可一日1次服用，减少服药频率。剂型的改变使他克莫司血药浓度更趋于平稳，并能降低血药浓度CV，从而使移植患者更多获益。


　　一、TSRC的剂型特点


　　TSRC目前上市的剂量规格有0.5、1.0和5.0mg三种。TSRC内容物为白色粉末，其活性成分为他克莫司。 他克莫司系筑波链球菌Streptomyces tsukubaensis的发酵产物，为白色结晶状粉末。
　　TSRC以乙基纤维素、羧丙基纤维素、硬脂酸镁和乳糖水合物为赋形剂；而普通他克莫司胶囊采用的赋形剂为交联羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、硬脂酸镁和乳糖水合物。改变赋形剂的目的在于延缓TSRC在体内的吸收过程，从而实现一日1次给药。
　　他克莫司不溶于水，羧丙基纤维素可在药物周围形成聚合物凝胶层，增加水不溶性药物在胃肠道内的口服吸收率。乙基纤维素作为药物分散基质，通过控制水分渗入进而改变药物的释放，达到控制药物缓慢释放的目的。乙基纤维素目前广泛应用于多种形式缓释制剂的制备，与其他赋形剂以不同的比例混合，控制药物释放速率，使药物形成稳定而有效的缓释体系。
　　在开发他克莫司缓释剂型过程中，研究者曾对定型产品MR-4的药物动力学特性进行了评估。结果显示，口服MR-4和他克莫司普通胶囊后，两组受者的他克莫司血药浓度曲线下面积（AUC）比值为97.3%（2004年）。另一项针对男性健康志愿者的药物动力学研究中，受试者随机入组后接受他克莫司普通胶囊（一日2次，每次1mg）或MR-4（一日1次，每次2mg）治疗10d，经14d的洗脱期后，两组交叉换用另一剂型治疗10d。结果显示，口服MR-4后他克莫司总体暴露量分别为70.7和83.7ng·h/ml，清除半衰期分别为40.9和40.8h，组间均无显著差异；但达峰时间（Tmax）由1h延长至2h。结果显示，一日1次口服MR-4与一日2次口服普通他克莫司胶囊的药物总暴露量相当，但达峰时间延长，提示MR-4具有药物缓释特征。


　　二、TSRC的AUC0-24与Cmin的相关性


　　AUC0-24是药物总体暴露量的良好判断指标，但临床实践中AUC0-24的检测较为复杂。已有多项研究证实，肝移植受者与肾移植受者服用他克莫司后，Cmin与AUC0-24具有良好的相关性，因此临床实践中将Cmin作为AUC0-24替代指标用于他克莫司血药浓度的监测。
　　Wlodarczyk等报道，一项为期6周的随机对照研究，共纳入66例首次接受肾移植受者，入选受者分别接受以普通他克莫司胶囊（n=32）和TSRC（n=34）为基础的免疫抑制方案。两组受者的他克莫司起始剂量均为0.2mg/（kg·d），术后1～14d调整剂量以维持目标Cmin为10～20ng/ml，术后15d～6周时维持目标Cmin为5～15ng/ml。结果显示，术后第14d，两组受者AUC0-24相当，分别为344和364ng·h/ml，提示肾移植受者接受不同剂型的他克莫司治疗，均可获得相同的系统暴露量。该研究还显示，两组受者AUC0-24与Cmin均具有良好的相关性，相关系数分别为0.94和0.83（2009年）。
　　针对肝移植受者中的药物动力学研究同样证实，接受TSRC治疗的受者AUC0-24与Cmin具有良好的相关性。Fischer等报道，针对首次肝移植受者的一项为期6周的前瞻性多中心随机对照研究，比较了普通他克莫司胶囊（n=32）和TSRC（n=45）的药物动力学特征。两组受者的他克莫司起始剂量均为0.10～0.15mg/kg，研究期间维持他克莫司目标Cmin在10～20ng/ml范围。结果显示，两组术后14d AUC0-24（324ng·h/ml对287ng·h/ml）与第1及第6周时的AUC0-24[（324ng·h/ml对287ng·h/ml和（364ng·h/ml对301ng·h/ml）] 均相当。TSRC治疗组受者AUC0-24与Cmin同样具有良好的相关性，相关系数为0.92（2011年）。
　　以上针对肝移植与肾移植受者的TSRC药物动力学研究均显示，TSRC与普通胶囊剂具有相似的药物暴露量，且AUC0-24与Cmin具有良好的相关性。临床实践中，可将Cmin作为监测他克莫司暴露量的替代指标。


　　三、TSRC血药浓度更平稳


　　免疫抑制剂的血药浓度自身CV过大，会增加急性排斥反应发生的风险，进而导致移植物丢失。
　　Borra等报道的一项研究评估了Cmin自身CV对肾移植物的长期影响，该研究共纳入于2000年至2004年间行肾移植术的受者共计297例，于肾移植术后6～12个月行TCMS Cmin的检测并计算其Cmin自身CV，参与研究的移植受者根据Cmin自身CV分为低Cmin自身CV组（A组，n=148，平均Cmin自身CV=9.6%）和高Cmin自身CV组（B组，n=149，平均Cmin自身CV=24.2%）。 平均随访（1849±585）d，共有34例受者发生移植物失功，移植物失功组与未失功组受者TCMS Cmin无明显差异（6.9对7.4ng/m L，P = 0.07）。B组中发生移植器官失功的受者比例显著高于A组（70.6% 对29.4%，P = 0.011）。多因素回归分析显示，他克莫司Cmin自身CV高的受者可显著增加移植物失功的风险（相对危险度为3.125，P=0.003），而且与临床通常非常关注的HLA-A错配、 群体反应抗体以及移植物肾功能延迟恢复等无关。 由此可见，血药浓度自身变异可显著影响移植肾受者的长期存活率（2010年）。
　　药物动力学研究结果显示，与普通胶囊组相比，接受TSRC治疗的肾移植受者血药浓度更平稳。
　　Stifft等进行的一项研究中共纳入40例接受他克莫司普通胶囊治疗的稳定期肾移植受者，按1:1剂量比转换为TSRC，于转换治疗前及转换治疗2周后检测药物动力学指标。结果显示，转换为TSRC后，他克莫司只出现一个峰值，且峰浓度低于一日2次服用普通制剂组。与普通制剂相比，转换为TSRC后，Cmin值较低（6.6对7.4ng/ml，P = 0.003），但他克莫司总体暴露量（AUC0-24）无明显差异（213.3对219.2ng·h/ml，P = 0.37）。该研究结果显示，由普通制剂转换为TSRC后，AUC0-24的CV由14.1% 显著降低至10.9%（P=0.012）。临床实践中，可以Cmin作为药物暴露量的检测指标（2014年）。
　　Wu等进行的一项前瞻性研究中，将接受普通制剂治疗的稳定期成年肾移植受者（n=129）按照1:1剂量比转换为TSRC治疗。结果显示，转换为TSRC治疗后肾移植受者Cmin自身CV从（14.0%±7.5%）下降到（8.5%±5.0%），差异具有统计学意义（P＜0.05）（2009年）。
　　以上研究结果显示，由普通制剂转换为TSRC后，肾移植受者他克莫司血药浓度更平稳，血药浓度自身CV显著降低。
　　针对肝移植受者进行的类似研究同样证实，与普通制剂相比，接受TSRC治疗的移植受者血药浓度更平稳。
　　Sańko-Resmer等进行的一项多中心标签开放性临床研究，纳入98例接受普通制剂治疗≥6周的稳定期肝移植受者，入选受者按照1:1剂量比转换为TSRC后继续治疗12周。结果显示，74.5% 的受者无需剂量调整即可保持他克莫司的Cmin维持在试验前预设的目标范围（5～15ng/ml），转换治疗后未发生急性排斥反应。与转换治疗前相比，他克莫司的Cmin CV明显降低（由转换治疗前2～4周的36.1%～39.0%降低至转换治疗后1～12周的29.9%～35.2%）（2011年）。


　　四、饮食对TSRC药物动力学的影响


　　一项研究纳入23例男性健康志愿者，评估了饮食对TSRC药物动力学参数的影响，结果显示，与空腹状态服药相比，进食时服用TSRC，他克莫司血药浓度达峰时间延长达80%，峰浓度降低20%，AUC下降26%（ 2011年）。
　　高脂饮食亦可对TSRC的药物动力学有一定影响。一项前瞻性随机标签开放性研究中，21例男性健康志愿者，进食高脂饮食后服用TSRC 5mg，与空腹状态相比，他克莫司峰浓度下降25%（6.8对9.04ng/ml），AUC下降25%（136.3对182.3ng·h/ml）。


　　五、服药时间对TSRC药物动力学的影响


　　一项25例男性健康志愿者参与的多次给药的药物动力学研究，入选研究对象均在空腹2h后服用他克莫司普通制剂或TSRC。普通制剂组为清晨和夜间分两次服用，每次2mg ；TSRC为清晨一次服用4mg。结果显示，清晨服用普通制剂或TSRC后，两种不同剂型均能迅速吸收，达峰时间分别为1和2h。与清晨服药相比，夜间服用普通制剂后，药物吸收程度及速度有一定程度下降，AUC下降约17%，而峰值下降达50%。

　　因此，一日1次服用TSRC应清晨服用，且应在空腹或饭后2～3h服用。


　　六、药物相互作用


　　与普通制剂类似，缓释制剂的他克莫司代谢同样会受到同时服用的其他抑制或诱导CYP3A4酶活性的物质的影响，另外肠壁CYP3A4酶也会导致他克莫司在胃肠道代谢。因此，在同时使用其他具有潜在改变CYP3A4酶代谢或影响他克莫司血药浓度作用的药物时，接受缓释制剂治疗同样需要监测他克莫司血药浓度，并根据实际情况调整剂量以便保持相似的他克莫司全身暴露量。
　　大环内酯类抗生素：根据其对CYP3A4酶的结合力及抑制作用可分为三类，即阿奇霉素、地红霉素和螺旋霉素等，与CYP3A4酶结合力较弱，一般对CYP3A4酶无抑制作用；另一类为克拉霉素、氟红霉素、麦迪霉素、交沙霉素和罗红霉素等，它们与CYP3A4酶结合产生中度抑制作用；第三类为红霉素及其前体药物，这些药物与CYP3A4酶紧密结合，形成无活性的代谢复合物，对CYP3A4抑制作用强（2015年）。
　　抗结核药物：如利福平是CYP酶的强效诱导剂，它对CYP 1A2、CYP3A4和CYP 2C均能产生诱导作用，故可导致他克莫司清除率增加，生物利用度降低（2014年）。
　　抗真菌药物：酮康唑、依曲康唑和咪康唑等唑类抗真菌药物可抑制CYP3A4酶，这些药物对他克莫司代谢影响的作用从强到弱依次为：酮康唑＞依曲康唑＞伏立康唑＞氟康唑（2013年）。
　　降压药物：钙拮抗剂是CYP3A4酶的强抑制剂，可抑制他克莫司在肝脏的代谢，合用时应降低他克莫司剂量（2012年）。
　　其他：如糖皮质激素可诱导CYP3A4酶活性，移植受者联用时，增加激素剂量应注意同时增加他克莫司剂量，以维持他克莫司目标靶浓度（2006年）。
　　麦考酚酸酯对他克莫司的药物动力学影响较小，但与接受环孢素的受者相比，接受他克莫司治疗受者，血浆中麦考酚酸酯的活性代谢产物霉酚酸（MPA）浓度显著升高（2014年）。


本文摘自《他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：娄月芬1，刘皋林2
作者单位：1.上海市第一人民医院分院药剂科；2.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科
原文来源：《世界临床药物》 2015年11月 第36卷第11期


【链接】
他克莫司个体内浓度变异度与肝肾移植预后关系的研究
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86705