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西罗莫司（sirolimus，SRL）昔称雷帕霉素（rapamycin，RPM），是一种新型、强效、低毒的大环内酯类免疫抑制药，临床上主要用于防治肾移植物的排异反应，其与胞浆蛋白结合后不会抑制钙调磷酸酶，因而可避免钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性，是器官移植后出现肝、肾功能不全或CNI不能达到理想药物浓度时的选择之一。
一、SRL的药理作用
SRL通过与FK506-12结合蛋白（FKBP-12）结合形成SRL-FKBP-12复合物，再与哺乳动物SRL靶蛋白（m TOR）结合，可阻断白细胞介素2（IL-2）等诱发的免疫细胞蛋白质及DNA合成，阻断细胞由G1期向S期转化，抑制免疫细胞增殖，发挥抗免疫排斥作用。此外，SRL还具有治疗血管异常、抑制肿瘤细胞增殖、改善皮肤病、对抗自身免疫病等作用。
二、SRL的药代动力学特征
SRL在体内吸收速度快，约2h到达峰值，含脂食物会显著降低本品的吸收速度和吸收量，SRL口服生物利用度低（约14%）、消除半衰期长，约72h（男性）和61h（女性），主要从粪便中排泄，仅少量（2.2%）经尿排泄，与人血浆蛋白结合率约92%。SRL药动学个体差异大，性别、年龄、种族、基因型及合并用药等均可影响其药动学参数，因此，应密切监测其血药浓度。
三、药物相互作用
SRL是细胞色素酶CYP3A和P-糖蛋白（P-gp）的底物，因此，影响CYP3A酶和P-gp活性的药物均可能影响SRL的药动学参数。
（1）唑类抗真菌药
伏立康唑是广谱三唑类抗真菌药，可抑制CYP3A酶的活性，而SRL是CYP3A的底物，二者合用可导致SRL血药浓度升高。
氟康唑停药可使骨髓移植受者的SRL谷浓度显著降低，SRL剂量需增加＞200%才能达到治疗水平（8～12ng/ml）。
泊沙康唑和SRL合用可使SRL的血药浓度与每千克体质量的剂量比值明显增加，临床上稳定的造血干细胞移植受者在服用泊沙康唑后可减少SRL剂量50%～65%，且泊沙康唑片剂可能较口服悬浮液对CYP3A4抑制作用更强。
酮康唑可使SRL的最大血药浓度（Cmax）和药物浓度-时间曲线下面积（AUC）分别增加4.3倍和10.9倍，从而减少SRL剂量，降低治疗成本。
国外报道1例20岁男性干细胞移植受者，合用SRL和伊曲康唑（治疗真菌感染）4d后，SRL全血谷浓度超出治疗范围（5～15 ng/ml）。
（2）非甾体抗炎药
非甾体抗炎药（NSAIDs）双氯芬酸、吡罗昔康和萘普生可显著降低SRL蛋白结合的百分率，且吡罗昔康降低最明显。因此，在SRL治疗的患者中应尽可能避免同时使用上述NSAIDs。
（3）抗心律失常药
胺碘酮常用于治疗室性心律失常，与SRL合用可使SRL非稳态谷浓度明显升高，二者合用时，应预先减少SRL的剂量。
国外报道1例男性诺沃克病毒肠炎的住院患者，住院第6天发生心房纤颤用决奈达隆治疗，住院第10天（决奈达隆治疗的第3天）其SRL浓度升高到38.6ng/ml，如果二者联合给药，可减少SRL剂量50%～75%。
SRL与维拉帕米合用，也会导致SRL水平显著升高。
（4）抗抑郁药
SRL是细胞色素P450 3A4的底物，抑制细胞色素P450 3A4的药物均可导致SRL水平升高，1例44岁女性肾移植受者停用奈法唑酮后SRL浓度显著降低。
（5）抗结核类药
利福平是肠道和肝脏中多种CYP450酶的有力诱导剂，有患者联合使用SRL和利福平2d后，SRL谷浓度检测不到；升高SRL剂量至16～18 mg/d，4d后达到SRL治疗谷浓度（5.5ng/ml）。另外，利福平还能显著降低健康受试者的SRL暴露量。
（6）其他药物
极低剂量的五酯软胶囊即可明显提高大鼠体内SRL的血药浓度，考虑到大鼠和人体代谢酶的相似性，推测五酯软胶囊可能也会促进SRL在人体的吸收。
环孢菌素、地尔硫卓、维拉帕米或红霉素均可增加健康受试者SRL的暴露量，而SRL可显著增加健康受试者中红霉素和维拉帕米的暴露量。
在凉茶提取物的六种普遍成分中，菊花对CYP3A4的抑制作用最强，蒲公英、甘草和主教的杂草次之，田间薄荷和日本金银花最弱。因此，凉茶可能会抑制SRL代谢，增加SRL血药浓度。
[Dufay S，Worsley S，Monteillier A，et al． Herbal tea extracts inhibit Cytochrome P450 3A4 in vitro［J］． J Pharm Pharmacol，2014，66(10):1478 －1490． DOI:10． 1111/jphp． 12270．：
A clinical case of toxic blood levels of these drugs after the consumption of a “24 lavours”tea was reported. Of the commercially available teas available in Hong Kong, the most potent inhibitory effect was observed with the tea consumed in the initial clinical case. Of the six universal constituents, chrysanthemum exhibited the greatest inhibitory effect, with an IC50 of 95.7μg/ml. Dandelion, liquorice and bishop's weed have IC50 of 140.6, 148.4 and 185.5μg/ml, respectively. Field mint and Japanese honeysuckle have weaker inhibitory effect on CYP3A4 with IC50 of 1153.3 and 1466.3μg/ml.（网页翻译：据报告，食用“24味”茶后，环孢素、西罗莫司这些药物的血液浓度升高。在香港可买到的市售茶中，在最初的临床病例中食用茶时观察到最有效的抑制作用。体外实验发现，在这六种通用成分中，菊花表现出最大的抑制作用，IC50为95.7μg/ ml。蒲公英、甘草和主教杂草的IC50分别为140.6、148.4和185.5μg/ ml。大田薄荷和金银花对CYP3A4的抑制作用较弱，IC50为1153.3和1466.3μg/ ml。）]
1例53岁男性肾移植受者联合应用SRL和克拉霉素（抗菌治疗）第4天，SRL血药浓度＞30.00ng/ml，立即停用克拉霉素，1周后SRL血药浓度降至9.82ng/ml。
四、不良反应及防治
SRL常见的不良反应包括代谢改变（高脂血症、高血糖血症等）、肾功能异常（蛋白尿等）、皮肤病变（黏膜炎、口腔炎和口疮性溃疡等）等。此外，SRL临床常见其他不良反应还有头疼、乏力、胃肠道反应、外周性水肿、高血压和伤口愈合延迟等，减少剂量或停药后症状减轻或消失。研究发现1例67岁男性心脏移植受者术后6个月，远端、面部和耳垂处产生了严重的瘙痒，继续服用SRL，症状逐渐恶化；停用后，瘙痒症状消失。1例33岁女性肾移植受者出现弥漫性肺泡出血，停用SRL后放射图像和患者的临床状况好转，经过6个月的类固醇治疗，肺功能完全恢复。
对于血脂升高的患者，减少药量并不能明显改善高血脂症状，而应该根据血脂升高情况和类型，加用相应的降脂药物（如他汀类药物），配合饮食和运动治疗。
对蛋白尿的治疗除减少SRL用量外，主要采用血管紧张素转换酶抑制剂或雷公藤等药物，有些高血糖患者可能需要二甲双胍治疗（250～1500 mg/d），另外对于黏膜炎和口腔炎可采取外用类固醇治疗。
本文摘自《西罗莫司临床应用及药物相互作用的研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：王伟霞，张翠欣，唐霄
作者单位：河北医科大学第三医院临床药学部
原文来源：《临床合理用药杂志》 2018年11月第11卷第11A期
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发表于 2019-12-23 15:16:47
么东东呀？香旱芹？印度藏茴香？
～不明觉厉。