肾移植术后膜性肾病复发

大光

回首又见它（下）---移植术后原发病复发之MN篇
来源：锐医同行  2019-10-10

前言

　　膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）最常见的病因之一，在未接受治疗的患者中约40-50%可能发展成ESRD，肾移植是首选治疗。然而，MN也可能作为复发性或新生疾病在移植肾中发生，对移植肾的存活有不利影响。因此，了解与疾病复发及进展相关的因素具有重要临床意义。2019年6月《Frontiers in immunology》上发表的《Membranous Nephropathy（MN）Recurrence After Renal Transplantation》一文对复发性MN患者的诊断方法、预防措施和治疗策略进行了综述。

原发性MN

　　膜性肾病是一种以肾小球基底膜增厚为特征的足细胞病变,可继发于多种原因，但大多数（约75%）是自身免疫性肾脏疾病。过去的10年间对其发病机制在认识上有了很大的提高。
　　2009年，Beck等人在M型磷脂酶A2受体（PLA2R）中发现了一种I型跨膜糖蛋白，表达于肾小球足细胞上，是原发性MN抗体的主要靶抗原。70%的患者可在循环中检测到靶向PLA2R的IgG4抗体，在肾小球上皮下沉积物中通过PLA2R染色与IgG4共定位。
　　最近一项荟萃分析纳入35项研究的6000名患者，调查了血清抗PLA2R抗体和肾小球PLA2R抗原的诊断试验准确性。抗PLA2R抗体的总敏感性和特异性分别为65%和97%，PLA2R抗原的总敏感性和特异性分别为79%和90%。血清学检查敏感性相对较低可能表明阴性结果存在局限性，因此需要肾活检和进一步研究以确定潜在的继发性病因。而血清学和组织学检查都具有较高的特异性，意味着阳性结果极有可能诊断MN。除诊断作用外，抗PLA2R抗体水平与疾病的免疫活动相关，并提供了病情严重程度、长期预后和对治疗反应等信息。抗PLA2R抗体的预后行为强调了其在原发性MN中的病因作用，而不是简单地作为生物标志物。在抗PLA2R抗体阴性的患者中，约5%可以检测到1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体，这些患者肿瘤的发生率更高，但该抗原在临床中的确切作用仍有待研究。余下的原发性MN患者（15-20%）中尚未发现自身抗体。

复发性MN

　　与其他自身免疫性疾病一样，MN可能在移植后复发，导致蛋白尿并增加移植失败的风险。复发率可能在30-45%之间，进行程序性活检的中心所报告的复发率更高。
　　能够早期识别可能复发的患者是较理想的情况，但目前尚无预测复发的基线临床特征的报道。由于病理性HLA II类等位基因与部分PLA2R基因变异的相互作用，该病的遗传易感性尚未在移植后环境中复制。过去一些研究表明，假设遗传因素与MN易感性之间存在关系，那么活体移植比死亡供体移植中MN更有可能复发。Pippias等人参考ERA-EDTA数据库，通过多变量分析显示，原发性MN的移植患者接受活体供肾的5年和10年的死亡删失移植物存活率明显高于死亡供体，因此研究者认为不应排斥在MN及其他原发性肾小球肾炎患者中使用活体供肾。

抗PLA2R抗体的作用

　　原发性MN中主要靶抗原的确定，使抗PLA2R抗体在术后复发中的作用备受关注。现有证据表明，MN的复发是由受体中自身抗体与供肾的足细胞表达的靶抗原结合而触发的。MN移植候选人群循环中抗PLA2R抗体阳性的比例与普通原发性MN人群相同（70-80%）。这些患者有60-76%的复发风险，而抗体阴性的患者风险显著降低（28-30%）。将现有一些研究的数据汇集在一起进行ROC分析显示，移植前抗PLA2R抗体的切值高于29 RU/ml可预测复发，敏感性为85%，特异性为92%。
　　通过研究抗PLA2R抗体水平和复发的时间，显示出明显的异质性，因此不同报道的结论有差异。有研究发现随访超过6个月只有IgG4阳性的抗PLA2R活动与复发显著相关（p=0.0048）。研究中的一些偏倚可以解释报告的相反结论，但并不降低该抗体对复发风险的预测性。
　　其中一个主要问题是治疗方案的广泛多样性，更强烈的诱导和维持免疫抑制治疗可能会干扰自身抗体的产生及移植后在循环中水平。另一个偏倚可能是一些研究中缺乏对抗体效价的量化。
　　还有，肾素-血管紧张素系统阻滞剂与钙调磷酸酶抑制剂的联合应用，可能掩盖了少量蛋白尿的亚临床复发。
　　综上所述，现有研究表明抗PLA2R抗体滴定有助于识别有复发风险的受者，并可能实现早期诊断。然而，它作为诊断工具尚不完善，血清阳性并不一定意味着复发，血清阴性也不一定排除复发。

复发性MN的预后

　　MN复发有两个高峰：移植后6-12个月内出现早期复发，移植后5年左右出现迟发性复发。
　　早期复发最可能是由于移植时循环中存在的抗PLA2R抗体沉积到移植物中，通常通过对缺乏或仅有轻微表现的患者进行常规活检发现。早期复发的组织学特征可在术后1-2周观察到，往往与临床上明显症状患者的组织学特征不同。例如，光镜可能无法识别上皮下沉积物和基底膜尖刺，免疫荧光显示C3染色较弱或缺失，而在电镜下可以看到广泛的足突融合和上皮下致密沉积物，免疫复合物PLA2R染色阳性可指导诊断。
　　晚期MN复发是移植后产生新的抗PLA2R抗体的结果，通常患者的蛋白尿逐渐增加演变为NS。组织学上，晚期复发的特征与原肾中观察到的相似，病变可能还与排斥反应、CNI毒性或感染引起的血管和肾小管间质损害有关。
　　程序性活检为复发性MN提供了的早期诊断依据，也可验证亚临床复发是否可能对移植物的预后产生影响。几项研究表明，在活检时临床表现不明显的复发MN患者，随着时间的推移通常会出现明显的蛋白尿和NS。证实复发性MN可被认为是一种进展性疾病，即使存在轻度蛋白尿，进展的风险也很高。
　　在复发性MN患者中，自身抗体的连续滴定与评估疾病进展的风险和对治疗反应有关，并有助于鉴别诊断。
　　移植后抗PLA2R抗体的持续存在或重新出现，可能预示着患者对免疫抑制治疗的反应较差，缓解需要时间较长。而在治疗后获得免疫和临床缓解的患者，抗体的重新出现可能预示着疾病的复发。
　　由于免疫抑制剂或与移植中抗原暴露相关的未知因素，抗PLAR抗体的消失并不总是令人放心。有些时候尽管循环中抗体量较少而无法检测到，但仍有可能在肾小球中累积并导致复发。
　　迄今为止最大样本的数据支持复发性疾病对移植物的存活负面影响：Pippias等人使用ERA-EDTA数据库对708例原发性MN患者与7181例常染色体显性多囊肾病患者进行了死亡删失移植物存活率评估，在常染色体显性多囊肾患者中原发性肾病不会复发。经5年、10年和15年调整后相对死亡删失移植物失功的风险，分别为1.46（95%CI：1.18-1.82）、1.60（1.34-1.91）和1.65（1.40-1.95），这些负面影响归因于MN复发的有害作用。

复发性MN的治疗

　　应用利尿剂、ACEI、ARB、降脂药物和抗凝药物对症治疗，可能有助于减轻与NS相关的体征和症状。然而，这些措施未能阻止大多数复发性MN患者的病情进展。
　　目前，尚无预防和治疗复发性MN的策略。
　　应用于原发性MN患者的类固醇、CNI类和抗增殖类药物对预防复发无保护作用，且没有迹象表明改变传统的移植后免疫方案可降低其风险。移植后诱导免疫抑制治疗有时可暂时抑制抗PLA2R抗体的产生，但血清学阴性并不能排除抗体在肾小球内的沉积。
　　传统治疗原发性MN的方案对复发性MN几乎没有益处。CNI类药物可能对原发性MN有效，但不能改善复发性MN的临床进程。有报道激素和环磷酰胺周期性治疗有效，但细胞毒性药物可能导致受者潜在的免疫抑制过度。
　　随着对发病机制更深入的了解，靶向B细胞的药物已成为一种很有前途的治疗选择。2002年，首次报道了利妥昔单抗成功治疗原发性MN。总体上，完全缓解率在15-20%左右，部分缓解率在35-40%。利妥昔单抗的临床疗效与它对抗PLA2R抗体滴度的反应有关。由于抗体水平的变化(免疫缓解)比蛋白尿减少(临床缓解)早几个月，因此监测抗体滴度有助于预知治疗效果。
　　在复发性MN中也报道了利妥昔单抗良好的疗效，且与烷基化剂相比其耐受性更好，另一个优点是对抗排斥治疗无需换药。然而，在接受多种免疫抑制剂联合治疗的移植患者中，病情可能因感染而复杂化。因此有研究表明，在感染风险较高如年龄较大的患者，抗CD20的剂量可以减半。利妥昔单抗治疗复发性MN的最佳剂量仍不清楚。
　　移植患者B细胞耗竭持续时间较普通MN患者更长，但通常需要等待一年以上才能达到临床缓解。事实上，原发性MN患者的蛋白尿水平与预后有关，约1/3的患者可出现NS的自发缓解。相比之下，即使只有少量蛋白尿出现，复发性MN进展的可能性更高，并且当蛋白尿接近1g/d时开始治疗的成功率更理想，因此早期治疗移植肾的复发性MN是合理的。
　　最后，有报道蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）成功应用于治疗复发性MN且对利妥昔单抗无效的持续蛋白尿。

总结

　　由于移植肾整体存活时间延长，原发疾病复发已成为移植肾衰竭的日益严重的原因。复发性MN在移植后4.2±2.7年内可引起10%的移植物丢失。着眼于早期诊断和及时治疗可提高移植物存活率。在临床症状出现之前程序性活检仍然是早期诊断复发性MN的金标准。在潜在MN复发的患者中，评估抗PLA2R抗体水平提供了有关免疫活动度和疾病结局的信息，
　　虽然对复发性MN的治疗还远不能令人满意，但一些措施是有益的。目前，还没有关于利妥昔单抗预防使用的数据，并且需要前瞻性试验来确认现有疗效数据。另一个需要重点评估的是其理想剂量。如果对利妥昔单抗反应差或不耐受，可尝试使用类固醇联合细胞毒药物或硼替佐米进行周期性治疗。治疗期间连续监测抗体水平可能有助于预测对治疗的反应性。


原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/EHAO623d5hCZIiWRLVV-FA

参考文献：
Membranous Nephropathy (MN) Recurrence After Renal Transplantation. Front Immunol.2019 Jun 12;10:1326. doi: 10.3389 PMID: 31244861