摘读：器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病临床诊疗规范（2019版）

大光

　　与EB病毒（EBV）感染相关的移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）是实体器官移植（SOT）受者的严重并发症，其总体病死率高达50%，为移植术后死亡的重要原因之一。
　　2019年3月，中华医学会器官移植学分会发布《器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病临床诊疗规范（2019版）》，以下摘录相关内容以供学习交流。


　　一、EBV感染部位和临床症状
　　EBV是隶属于γ疱疹病毒的DNA病毒，唯一宿主是人类，主要侵袭人B细胞与口咽部上皮细胞。
　　EBV感染多指人群感染EBV后的一种携带状态。人体感染EBV后90%以上并无临床症状，少数患者在机体免疫力低下时，病毒在体内扩增同时引起患者发热、肝脾淋巴结肿大及脏器功能受损等表现，导致EBV病。


　　二、EBV传播途径
　　EBV人群易感性高，主要通过飞沫传播，SOT受者还可能经由EBV血清学阳性的供者或输注未去除白细胞成分的血制品获得。
　　移植时受者EBV血清学阳性率与年龄相关，约90%～95%的成人受者血清中可检测到EBV抗体，亚洲成人EBV血清学阳性率超过95%。


　　三、PTLD定义
　　2008年，世界卫生组织（WHO）发布了《造血与淋巴组织肿瘤分类》，定义PTLD为SOT或造血干细胞移植受者因免疫抑制状态而发生的淋巴组织或浆细胞由良性组织增生为恶性肿瘤的淋巴系统增殖性疾病，属于免疫缺陷相关淋巴组织增生性病变。
　　PTLD为一组异质性病变，包括多种组织病理学类型，从反应性多克隆B细胞良性增生到恶性侵袭性淋巴瘤。各种疾病形式具有不同的生物学和临床特征，恶性侵袭性淋巴瘤进展迅速，如未得到及时有效治疗，预后极差，病死率很高。超过70% PTLD的发生与EBV感染相关。


　　四、EBV感染造成PTLD的机制
　　个体感染EBV后可导致体内被感染的B细胞克隆性增生。此活化增殖的过程在免疫功能正常的个体中会受到B细胞凋亡触发机制（主要由EBV特异性细胞毒T细胞诱导）的调控，但对于接受免疫抑制治疗的SOT受者，上述B细胞凋亡触发过程受到抑制，使得EBV诱发的B细胞增殖与免疫系统（增殖、凋亡）间的平衡被破坏，异常B细胞克隆性增生，造成PTLD。


　　五、SOT术后PTLD的发生率
　　SOT术后EBV感染的严重并发症之一是PTLD，在移植后1年内即免疫抑制最强烈的阶段其EBV相关PTLD的发生率最高，总体发生率为1%～20%，与器官移植物类型及受者特异性危险因素有关。
　　肾移植受者PTLD发生率最低（0.8%～2.5%），之后按照发生率由低至高分别为胰腺移植（0.5%～5.0%），肝移植（1.0%～5.5%），心脏移植（2.0%～8.0%），肺移植（3.0%～8.0%）以及多器官移植和肠移植（≤20%）。也曾有中心报道，在儿童小肠移植术后2年内PTLD发生率可高达31%。
　　PTLD发生与移植器官中淋巴组织的密度相关。不同器官组织中存留的淋巴组织数量不同，PTLD的发生率亦不尽相同。例如小肠移植物中含有丰富的淋巴组织，移植后使供者EBV潜在感染的淋巴细胞易于发生转化，导致PTLD发生。


　　六、PTLD的危险因素
　　移植后1年内发生PTLD的危险因素：①移植时受者EBV血清学阴性；②年龄＜5岁的婴儿和儿童；③接受强效免疫抑制方案、接受抗CD3单克隆抗体和多克隆抗淋巴细胞抗体；④巨细胞病毒（CMV）血清学D+/R－或合并CMV病；⑤EBV血清学D+/R－。其中，EBV血清学D+/R－是发生PTLD的高危因素。
　　移植后1年的受者发生PTLD的危险因素：包括长时间进行免疫抑制治疗和年龄＞60岁。
　　与SOT相比，造血干细胞移植的PTLD几乎均为供者来源，且多发生于移植后半年之内。
　　小样本的研究发现，接受心脏移植患者具有浆母细胞淋巴瘤多发趋势，而肾移植受者有原发中枢神经系统淋巴瘤的高风险。
　　EBV原发感染（即移植时受者EBV血清学阴性）和反复应用大剂量抗淋巴细胞球蛋白是SOT术后早期发生PTLD的显著危险因素。月龄＜18个月的受者，无论其血清学检查结果如何，在进行风险评估时均归为EBV阴性。


　　七、PTLD流行病学数据
　　我国目前缺乏完善的流行病学数据，尚无法推算出准确的PTLD发生率。依现有资料，粗略估计我国肝移植术后PTLD发生率为0.4%～1.0%，中位发病时间为术后12个月，1年生存率为60%。预计将来随着强效免疫抑制剂的使用、配型相合程度不佳的移植增多及抗淋巴细胞制剂的应用，PTLD的发生率将逐渐上升。


　　八、非PTLD EBV感染综合征的临床表现
　　EBV感染后可表现为传染性单核细胞增多症（发热、乏力、渗出性咽炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、非典型性淋巴细胞增多），器官特异性疾病（如肝炎、肺炎、胃肠道症状）及血液系统异常（如白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血和噬血细胞综合征等），有些表现可能与PTLD完全一样，无法鉴别。
　　EBV相关移植后平滑肌肿瘤可发生于PTLD之后（初发或继发），中位发病时间是移植后48个月，儿童更早。累及部位不典型，当累积多个部位时呈现多发性而非转移性表现。


　　九、EBV相关PTLD的临床表现
　　EBV相关PTLD临床表现多样，与移植物类型、病变部位、严重程度、病理类型等相关。几乎任何器官都可能出现局灶病变，并常累及移植物，但移植心脏受累罕见。无论移植类型如何，胃肠道总是最常见的受累部位，中枢神经受累约占4%～15%。
　　常见非特异性症状包括无法解释的发热或盗汗、消瘦、乏力、厌食、嗜睡、咽痛等，移植物受累可能出现相关的黄疸、腹痛、恶心、呕吐、消化道出血或穿孔、气急、咳嗽等。阳性体征包括淋巴结肿大、肝脾肿大、扁桃腺肿大或炎症、皮下结节、局灶性神经系统体征或多发肿块等。


　　十、诊断


　　发生在SOT及异基因造血干细胞移植后的PTLD组织形态学比较复杂，主要包含有各阶段的淋巴细胞及浆细胞增殖。且不同患者于不同的疾病状态其细胞成分、异形性程度各不相同，加之EBV感染状态不同，增加了其组织学的复杂性。因此，在诊断PTLD之前，必须除外各类感染及原发病复发等原因。
　　（一）EBV相关检测
　　（1）血清学检测：EBV特异性抗体可用于判断移植前供、受者EBV血清学状态，以评估PTLD的发生风险。目前临床检测的EBV抗体包括早期抗原（EA）、病毒衣壳抗原（VCA）IgA、VCA IgM、VCA IgG。
　　（2）组织检测：原位杂交方法可以直接检查病变组织或细胞中EBV感染情况，具有较高的特异性和敏感性。EBV编码的小RNA（EBER）原位杂交检测EBV感染细胞更敏感。
　　（3）病毒载量监测：监测EBV DNA载量对于EBV相关的PTLD诊断、了解疾病状态及疗效判断具有指导意义。常规采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）方法监测EBV DNA载量。最适用于监测病毒的样本来源尚有争议，全血或血浆尚未有定论者。患者应选择有资质的固定实验室进行监测。
　　（4）血常规及骨髓检测：外周血中异形淋巴细胞及单个核样淋巴细胞增多对诊断传染性单核细胞增多症样PTLD有帮助。PTLD累及骨髓时可出现外周血细胞减少（少数患者白细胞数增多），骨髓穿刺检查可进一步明确血常规异常的原因。
　　（二）影像学评估
　　患者应行颈、胸、腹及盆腔CT扫描，正电子发射计算机体层显像仪（PET/CT）检查可进一步明确病变的范围及性质，并按照Ann Arbor分期方法进行临床分期。
　　如有头痛、局灶神经系统异常表现或视力改变时，需行头部MRI检查。因中枢神经系统病变对治疗及预后有重要影响，常规进行头部MRI或CT检查以早期发现无症状病变。
　　由于胃肠道受累较常见，如有消化道出血、持续腹泻、原因不明的腹痛、消瘦等症状，应及时考虑行消化道内镜检查。
　　（三）组织病理学
　　组织病理学检查是诊断PTLD的金标准。2008年，WHO将PTLD分为早期病变、多形性PTLD、单形性PTLD以及经典霍奇金淋巴瘤型4大类型，反映了病变从多克隆向单克隆演进，侵袭性逐渐增强，最终发展为淋巴瘤的连续过程。详见表1。





　　2016年，WHO更新了PTLD的病理学分类，将早期病变划分为浆细胞增生性PTLD、传染性单核细胞增多症样PTLD和旺炽性滤泡增生性PTLD。而多形性PTLD、单形性PTLD以及经典霍奇金淋巴瘤型PTLD分类保持不变，共6大类，这一新分类现临床应用较少，目前多数临床研究仍沿用2008版分类方法。详见表2。





　　儿童多形性PTLD较常见，成人以单形性B细胞淋巴瘤为主，最常见的组织学亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤。病理诊断还可以结合EBER原位杂交等检测，以明确与治疗相关的重要标志物（如CD20）的表达情况、病毒来源（供者或受者）、EBV克隆性等。
　　由于PTLD多存在非常广泛的淋巴细胞及浆细胞增殖，不同患者淋巴细胞增殖及异形性程度不一致。因此，在诊断PTLD以前，必须除外特异性与非特异性淋巴浆细胞增生相关性疾病，如各种感染、移植物抗宿主疾病（GVHD）、排斥反应与恶性淋巴组织疾病复发等原因。一旦组织学符合PTLD诊断标准，就应该严格按2008年或2016年WHO组织学分类标准进行诊断（表1、2）。


　　（四）分期
　　在治疗过程中，可应用体检、实验室、影像学及病理学检查将PTLD分为持续性（治疗中临床表现、组织学及影像学改变均持续存在）、进展性[病变原发位点的扩大和（或）增加病变新位点]或复发性PTLD。


　　十一、预防


　　（1）一般预防
　　SOT供、受者移植前均应检测EBV血清学状态，EBV血清学阴性的受者应优先选择EBV阴性的供者。对发生PTLD高风险人群（如原发性CMV感染）应警惕EBV感染的存在，并密切观察PTLD相关的临床表现（发热、腹泻、淋巴结肿大、移植物失功等），情况允许时尽量减少免疫抑制剂的用量。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2009年发布的《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》建议，对于EBV血清学阴性的受者，在发现EBV载量增加时即减少免疫抑制剂的用量。
　　当怀疑移植物急性排斥反应时，免疫抑制剂加量前应谨慎排除PTLD，监测EBV DNA载量，必要时积极采集组织病理学证据。
　　（2）抗病毒药物
　　尚无明确证据支持SOT高危受者（EBV D+/R－）常规预防性应用抗病毒药物（如阿昔洛韦、更昔洛韦等）能够降低PTLD发生风险。接受抗病毒治疗的受者仍可出现EBV载量升高并发生PTLD。
　　（3）免疫预防
　　输注免疫球蛋白可以在短期内降低PTLD的发生风险，但证据有限。
　　（4）EBV病毒载量监测和抢先治疗
　　对PTLD发生高风险人群（尤其是EBV D+/R－），需进行定量EBV病毒载量监测。虽然EBV的倍增时间很短（49～56 h），但是频繁的监测并未显现出明显的优势。因此，建议移植术后1周内检测1次；术后3～6个月内每月1次；第9、12个月各1次；急性排斥反应经治疗后增加1次。1年以后不再需要常规检测。
　　有研究证实，常规监测病毒载量升高时采用抢先治疗策略可以降低PTLD的发生率。抢先治疗策略包括减少免疫抑制剂用量、加用抗病毒药物，加用或不加用免疫球蛋白，还包括给予低剂量利妥昔单抗（RTX）和过继免疫治疗，但目前只有减少免疫抑制剂用量是得到充足证据支持的干预措施。
　　在EBV D+/R－的SOT受者中，可预防性应用抗病毒药物和（或）免疫球蛋白。


　　十二、治疗
　　由于缺乏干预性对照研究数据，EBV相关PTLD的最佳治疗方法尚未确定。减少免疫抑制剂剂量作为一线治疗方法，可使部分早期病变、病灶局限的病例获得完全缓解，但多数仍需要联合其他治疗方法，包括局部治疗[手术切除、放射治疗（放疗）]和多种系统的治疗手段。





　　（一）减少免疫抑制剂剂量
　　减少免疫抑制剂剂量是PTLD治疗的第一步，应尽早开始。如情况许可，应将免疫抑制剂减少至最低允许剂量。
　　文献报道的有效率差异很大（0～73%），这与疾病类型、样本量大小和减少免疫抑制方法不同有关。对减少免疫抑制反应不佳的预测指标可能包括年龄偏大、肿块较大、进展期病变、血清乳酸脱氢酶水平高、多器官功能异常、多器官受累等。
　　减少免疫抑制剂剂量势必增加移植器官排斥反应的风险，心肺移植受者尤其常见，有时甚至是致命性的。
　　治疗反应通常在减少免疫抑制治疗后2～4周内出现，观察等待时间一般不超过4周，如受者未获得完全缓解，应进行下一步治疗。对于不能减少免疫抑制剂剂量或进展迅速的病例，应即刻施行其他治疗。


　　（二）手术切除或局部放疗
　　对单一病灶PTLD（Ann Arbor分期Ⅰ期）的SOT受者，手术切除和（或）放疗联合减少免疫抑制剂剂量是一种有效的治疗方案。
　　但若病变类型属高侵袭性，如Burkitt PTLD的仍首选化学药物治疗（化疗）。
　　肠穿孔、肠梗阻、难以控制的消化道出血等并发症往往需要紧急手术干预。
　　对于某些特定部位（眼、中枢神经系统）或类型[鼻自然杀伤（NK）细胞或T细胞淋巴瘤]的PTLD、存在危及生命的梗阻或压迫症状、化疗和单克隆抗体治疗无效的病变需要考虑放疗。


　　（三）抗B细胞单克隆抗体（抗CD20单抗）
　　多数EBV相关PTLD来源于B细胞并表达CD20，提供了抗B细胞单克隆抗体（抗CD20单抗）RTX的治疗靶点。RTX单药治疗减少免疫抑制无效的CD20阳性PTLD的总缓解率为44%～79%，完全缓解率为20%～55%。与标准CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）疗效相似，但耐受更好，无严重感染相关的不良反应及治疗相关的死亡。但RTX单药治疗容易复发，远期疗效不理想，且对高肿瘤负荷、多个结外部位受累、EBV阴性及晚期发生的PTLD疗效较差。


　　（四）细胞毒性化疗方案
　　化疗不但可以杀伤异常增殖的淋巴细胞，且具有免疫抑制作用，能够防治移植物排斥反应。对RTX治疗反应差的病例以及病理类型为T细胞淋巴瘤、Bufkitt PTLD或霍奇金淋巴瘤的病例均应积极考虑化疗，或RTX联合化疗。通常为CHOP或CHOP样方案。为了提高RTX单药治疗的长期有效性并避免单纯化疗的不良反应，对于减少免疫抑制剂剂量无效的CD20阳性的PTLD患者，可采用RTX加化疗如R-CHOP方案联合序贯治疗。


　　（五）其他治疗
　　（1）抗病毒药物和静脉注射用免疫球蛋白
　　更昔洛韦抑制EBV的作用是阿昔洛韦的10倍。不支持单用阿昔洛韦或更昔洛韦治疗PTLD。有研究将静脉注射用免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦作为一种辅助治疗手段治疗早期PTLD。
　　（2）过继性免疫治疗
　　过继性输注EBV特异性细胞毒T细胞耐受较好，无移植物毒性报告，尤其原发中枢神经系统PTLD、难治性或一般状况较差的病例可考虑。
　　（3）EBV病毒载量监测
　　病情稳定以后，前半年EBV病毒载量可每1～2周监测1次，影像学可每2～3个月监测1次，半年后可适当延长监测时间。
　　无论是早期还是晚期EBV相关PTLD，均应以减少甚至停用免疫抑制剂作为PTLD治疗的第一步。静脉注射用免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦可作为治疗早期PTLD一种辅助治疗手段。如果不存在RTX治疗预后不良因素，对于CD20阳性的成人PTLD患者，在减少免疫抑制剂剂量后可使用RTX治疗。对于减少免疫抑制剂剂量干预失败同时存在RTX单药治疗预后不良因素者，若RTX初始治疗未获得完全缓解，可选用RTX联合化疗方案治疗。


　　十三、预后
　　与普通弥漫大B细胞淋巴瘤相比，PTLD预后比较差，5年总生存率从40%～60%不等，尽管大多数患者死亡原因与疾病进展有关，但仍有高达40%的患者最终死于与疾病进展不相关的原因（主要是感染），因此，足以看到接受移植后患者的脆弱性。
　　与疾病不良预后相关的指标可能有，高龄、晚期疾病、不良体能状态、高乳酸脱氢酶、出现中枢神经系统浸润、T或NK细胞PTLD、EBV阴性PTLD、合并感染乙型或丙型肝炎、单克隆疾病等。最近研究显示，低白蛋白是一项非常强的预后不良指标。
　　对于继发于SOT后CD20阳性的PTLD患者，R-CHOP联合序贯治疗预后显著优于单用CD20单抗治疗。心肺移植受者发生PTLD，若CD20单药治疗无效，预示预后不良。


　　十四、存在的问题及展望
　　目前仍缺乏PTLD精准的流行病学数据，需要建立国际权威登记中心对全球PTLD发病情况进行监控。
　　无论是造血干细胞移植或SOT受者均需接受免疫抑制治疗，免疫抑制程度与PTLD相关性如何尚需要进一步证实。
　　EBV阴性或阳性PTLD患者基因表达谱的差异如何？是否有更为科学的预防策略等问题急需解决。
　　在治疗方面，尚无国际多中心前瞻性研究数据，需进一步明确预后不良患者的治疗标准，以期实现更为精准的分层治疗。
　　随着PTLD关注度增加，特别是WHO 2008年淋巴造血组织肿瘤分类中对这一疾病的详细描述，以及不同临床机构和研究团体正在开展的针对PTLD不同方面问题国际合作研究，都将有助于我们对这一疾病认识的不断深入。


【专家名单】
执笔作者：石炳毅　张永清
主审专家：石炳毅　孙丽莹
审稿专家：
敖建华　中国人民解放军总医院第一医学中心
蔡　明　中国人民解放军总医院第八医学中心
陈　刚　华中科技大学附属同济医院
陈　正　广州医科大学附属第二医院
陈静瑜　无锡市人民医院
陈忠华　华中科技大学附属同济医院
丰贵文　郑州大学第一附属医院
付绍杰　南方医科大学南方医院
傅耀文　吉林大学第一医院
宫念樵　华中科技大学附属同济医院
郭　晖　华中科技大学附属同济医院
黄　洁　中国医学科学院阜外医院
黄赤兵　陆军军医大学新桥医院
霍　枫　中国人民解放军南部战区总医院
鞠卫强　中山大学附属第一医院
巨春蓉　广州医科大学附属第一医院
李　钢　中国人民解放军总医院第八医学中心
李　宁　山西省第二人民医院
李新长　江西省人民医院
林　涛　四川大学华西医院
刘　龙　中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟　首都医科大学附属北京友谊医院
门同义　山东大学附属千佛山医院
明长生　华中科技大学附属同济医院
彭龙开　中南大学湘雅二医院
齐海智　中南大学湘雅二医院
曲青山　郑州人民医院
石炳毅　中国人民解放军总医院第八医学中心
眭维国　中国人民解放军第181医院
孙丽莹　首都医科大学附属北京友谊医院
孙启全　中山大学附属第三医院
孙煦勇　中国人民解放军第303医院
田普训　西安交通大学第一附属医院
王　钢　吉林大学第一医院
王　莉　四川大学华西医院
王　毅　南华大学附属第二医院
王洪伟　山东大学第二医院
王彦峰　武汉大学中南医院
王长希　中山大学附属第一医院
吴建永　浙江大学医学院附属第一医院
武小桐　山西省第二人民医院
薛武军　西安交通大学第一附属医院
张伟杰　华中科技大学附属同济医院
药　晨　中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东　首都医科大学附属北京朝阳医院
赵　明　南方医科大学珠江医院
郑　瑾　西安交通大学第一附属医院
周江桥　武汉大学人民医院


本文摘自中华医学会器官移植学分会《器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病临床诊疗规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文来源：《器官移植》 2019年3月 第10卷第2期