膜性肾病肾移植受者霉酚酸药物浓度控制目标

大光

　　2020 KDIGO 肾小球肾炎指南（公众审查草案版）对于膜性肾病肾移植原病复发优化免疫抑制剂治疗，建议霉酚酸酯的治疗药物监测目标为 AUC ＞ 50mg*hr/L。
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膜性肾病怎么治？2020 KDIGO 肾小球肾炎指南都说清了
作者：谭萌萌
来源：【原创】优医邦 2020年6月10日


　　2012年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎临床实践指南发布，给全球肾内科临床医生的诊疗行为带来极大的影响与帮助，8 年来，它已成为肾内科的指南「领航者」。
　　万千临床专家及科研人员致力于最大程度地提高患者诊疗水平及最佳临床疗效，肾脏病的治疗仍在不断被探索。8 年磨一剑！肾小球肾炎的诊疗又涌现出新发现、新认知。于是，新的 KDIGO 肾小球肾炎指南（公众审查草案版）于 2020 年 6 月重磅发布！
　　本次指南更新，诊疗认知大有调整，如：2020 年 KDIGO 指南较 2012 版本强调了利妥昔单抗的应用，在膜性肾病的治疗中，甚至已成为一线治疗推荐！同时，对膜性肾病进行了低危、中危、高危、极高危的风险分级，而是否观察支持治疗 6 个月取决于风险分级。此外，也对激素在 IgA 肾病中的应用做了相应界定等等。
　　现主要以膜性肾病为例，阐述指南更新要点。





【诊断】


　　* 临床实践要点 3.1.1 在临床和血清学表现相匹配的患者，可能不需要肾活检以确认膜性肾病（MN）的诊断
　　* 临床实践要点 3.1.2 MN 患者应评估继发因素，无论是否 PLA2R-Ab 和/或 TSHD7A-Ab 阳性（图 MN 3）





【预后】


  * 临床实践要点 3.2.1 使用临床及实验室标准来评估膜性肾病患者肾功能进行性恶化的风险。


膜性肾病表1 评估肾功能进行性恶化的临床标准：



【治疗：原发性膜性肾病患者治疗的考虑】


　　* 临床实践要点 3.3.1 原发性膜性肾病患者治疗的考虑：
　　1. 所有原发性膜性肾病及蛋白尿患者均应接受优化的支持治疗。
　　2. 免疫抑制治疗应限制性地用于那些考虑有进展性肾损伤风险的患者（膜性肾病图 4，即下图）





　　* 钙调神经酶抑制剂（CNI）单药治疗被认为效果不佳。
　　CNI 治疗 6-12 个月并快速减药与高复发率相关。然而，对于正常 eGFR 及中等进展风险的患者可以考虑使用，因为这些患者大多会实现自发缓解，使用 CNI 会缩短蛋白尿病程。
　　对于高进展风险的患者，建议 CNI 治疗 6 个月后加用利妥昔单抗，而 CNI 治疗后 PLA2R Ab 消失的患者或可除外。
　　* 尚无充分的证据表明使用标准剂量利妥昔单抗治疗可阻止肾衰竭进展。对不耐受或无法继续使用环磷酰胺的患者，建议向专业的医疗中心咨询。


【治疗：利妥昔单抗已成为一线治疗地位】


　　* 推荐 3.3.1 对于存在至少一项疾病进展危险因素的膜性肾病患者，我们建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺联合类固醇（激素）治疗 6 个月，或使用以他克莫司为基础的至少 6 个月的治疗，根据风险评估选择治疗策略（膜性肾病表 1 和膜性肾病图 4） （1 B）
　　* 实践要点 3.3.2 蛋白尿小于 3.5 g/d、eGFR > 60 ml/min/1.73 m2 的膜性肾病患者不需要免疫抑制治疗。
　　* 实践要点 3.3.3 除非存在至少一项疾病进展的危险因素或发生严重的肾病综合征并发症（如急性肾损伤、感染、血栓栓塞事件），否则 eGFR 正常的膜性肾病患者不需要免疫抑制治疗。
　　* 实践要点 3.3.4 治疗开始后 3 个月、6 个月对 PLA2R Ab 水平的纵向监测对于膜性肾病患者治疗反应的评估可能有帮助，并能用于指导治疗决策的调整（膜性肾病图 5，见下图）。


膜性肾病图5 膜性肾病治疗启动后的免疫学监测：



【特殊情况：首次复发膜性肾病患者治疗流程】


　　* 临床实践要点 3.4.1 治疗后首次复发膜性肾病患者的治疗流程（膜性肾病图 6）


膜性肾病图6 治疗后首次复发的治疗：

　　* 复发的定义不统一。
　　一些研究者将部分或完全缓解患者出现每日蛋白尿增加大于 3.5 克定义为缓解后复发。
　　我们建议血清白蛋白和尿蛋白肌酐比值的变化应该用于评估。如果 PCR 值降至 2-3.5 g/d，而血清白蛋白水平未升高到正常，PCR 随后的升高应被认为是药物抵抗（难治性疾病）而非缓解后复发。
　　尿蛋白升高与血清白蛋白降低平行的情况被定义为部分缓解患者（以血清白蛋白恢复正常为特征）的复发。
　　* 免疫学监测在下列情形有特别高的价值。
　　如果「临床缓解」期间 PLA2R Ab 仍为阳性，这应属于难治性疾病。因此建议 PLA2R Ab 阳性患者在缓解和复发时进行 PLA2R Ab 的评估。PLA2R Ab 的变化应该先于临床特征的变化。
　　对于早期复发的患者，考虑先前治疗方案失败的原因很重要。
　　* 环磷酰胺可以反复使用；然而内科医生必须考虑最大耐受剂量：如需保留生育能力则累积剂量不应超过 10 克；限制恶性病变风险的累积剂量应不超过 25 克。


【特殊情况：治疗抵抗的（难治性）MN 患者治疗流程】


　　* 临床实践要点 3.4.2 治疗抵抗的（难治性）膜性肾病患者的治疗流程（膜性肾病图 7，见下图）





【特殊情况：MN肾移植受者的评估】


　　* 临床实践要点 3.4.3  膜性肾病肾移植受者的评估（膜性肾病图 8，见下图）


图8 膜性肾病肾移植受者的评估

　　1. 探讨复发率：
　　a. 复发风险取决于致病抗体的评估；
　　b. 活体供体移植复发率可能更高，但其获益可能超过疾病复发可能的危害。


　　2. 移植前后监测：
　　a. 每月测量尿蛋白 → 如果蛋白尿达 1 g/d → 肾活检
　　b. 已知为 PLA2R Ab 相关的膜性肾病患者：根据移植前抗体状况每 1-3 个月测定 PLA2R Ab
　　→ PLA2R 抗体升高 → 复发可能性增加，考虑尽早肾活检
　　→ PLA2R 抗体降低 → 复发可能性降低，仅在有临床指征时行肾活检。


　　3. 治疗复发
　　a. 使用 ACEI/ARB 治疗；
　　b. 优化免疫抑制剂治疗，霉酚酸酯的治疗药物监测目标为 AUC ＞ 50mg*hr/L；
　　c. 蛋白尿 ＜ 1g/d → 间隔 1-3 个月评估/监测；
　　d. 蛋白尿 ＞ 1 g/d → 第 1 天、第 15 天分别给与利妥昔单抗各 1g。

【特殊情况：儿童膜性肾病的治疗】


　　* 临床实践要点 3.4.4 儿童膜性肾病治疗流程（膜性肾病图 9，见下图）


图9 儿童膜性肾病治疗流程



【特殊情况：MN患者的抗凝治疗】


　　* 临床实践要点 3.4.5.  肾病综合征的膜性肾病患者的预防性抗凝治疗应基于对血栓性事件和出血性并发症风险的评估（膜性肾病图 10，见下图）


图10 膜性肾病患者的预防性抗凝治疗



　　从 2020 KDIGO 肾小球肾炎指南中的膜性肾病治疗推荐部分，我们不难看出，历时 8 年之久的探索，最出彩的药物莫过于利妥昔单抗了，事实也的确如此。
　　除了膜性肾病的治疗中，利妥昔单抗被纳入一线治疗推荐地位，对于成人频繁复发/激素依赖（FR/SD）型 MCD 的治疗、ANCA 相关性血管炎肾损害的诱导治疗及维持治疗、利妥昔单抗均被纳入一线治疗推荐。
　　此外，利妥昔单抗在儿童肾病综合征、局灶节段性肾小球硬化、寡免疫复合物局灶节段坏死性肾小球肾炎及系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎、HBV 感染相关性肾炎等疾病中都发挥了其明显的治疗作用、而在 IgA 肾病中的作用疗效，也将在不断被探索。
　　若您需要原文，可关注优医邦公众号获取，优医邦后台回复「膜性肾病」即可获得指南全文和补充材料。


注：本文基于改善全球肾脏病预后组织发布的肾小球肾炎临床实践指南整理成文，各位临床医生还需根据患者实际情况及本国国情对指南中提到的药物剂量进行调整。

参考文献：2020 KDIGO-GN 指南

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/TReCcFfS_Xep73l-GxytKQ