别嘌醇降尿酸治疗未能改善慢性肾病进展

大光

　　近日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）同时发表了2项临床试验的阴性结果：别嘌醇降尿酸治疗未能改善慢性肾病进展。
　　数十年来，人们一直在争论尿酸在肾脏疾病进展中的潜在作用。在观察性研究中，血清尿酸盐水平与蛋白尿、慢性肾病、肾病进展等多个结局相关。在实际临床中，别嘌醇是一种常见的痛风治疗药物，多达20%的肾脏疾病患者被处方过该药物。
　　然而，没有被明确回答的问题是：血清尿酸水平升高是在肾病发展中起了作用（因），还是肾功能下降的间接表现（果），还是两者兼而有之？


　　第一项随机、双盲、安慰剂对照试验名为PERL（预防糖尿病早期肾功能损伤），在合并早期至中度肾病的1型糖尿病患者中开展。一半以上的1型糖尿病患者在疾病后期会伴随发展肾病。试验在美国、加拿大和丹麦的16个中心共纳入了530名患者，患者在接受现有标准治疗的基础上，随机分组接受别嘌醇（100mg/天，持续4周，可根据肾功能调整剂量）或安慰剂。
　　在3年随访期间，别嘌醇组患者的尿酸水平平均低36%，但两组患者的肾功能关键指标——肾小球滤过率（GFR）却没有显著差别。
　［Alessandro Doria, et al., (2020). Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1916624］


　　第二项随机、双盲、安慰剂对照试验名CKD-FIX，在3级和4级慢性肾病患者中评估别嘌醇能否减缓肾功能的衰退速度。试验在澳大利亚和新西兰的31个中心纳入369名患者，1:1随机分组接受别嘌醇（100mg/天，持续12周，可视情况调整至300mg/天）和安慰剂。
　　在长达2年的随访期后，别嘌醇组患者的尿酸水平平均低35%，但两组的GFR同样没有显著差别。
　［Sunil V. Badve, et al., (2020). Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1915833］


　　CKD-FIX试验通讯作者，乔治全球健康研究所肾脏病学家Sunil Badve教授指出，“根据我们的研究结果，尿酸水平升高很可能是肾功能下降的指标，而不是肾功能下降的原因。”研究团队提醒，“除非有特殊医学原因，如痛风，否则我们认为对肾病患者处方这种药物没有好处。但在已经服用别嘌醇或同类药物以降低尿酸水平的肾病患者不应突然停药，医生与患者应当共同讨论它们的肾病管理。”
　　CKD-FIX试验在新西兰的首席研究者，奥克兰大学（ University of Auckland）Janak de Zoysa博士表示，“这样的试验非常重要，可以帮助医生优化临床实践。”
　　哈佛医学院教授、乔斯林糖尿病中心遗传与流行病学高级研究员Alessandro Doria博士进一步提到通过高质量试验回答科学问题的意义。“PERL试验是一个教科书级的案例：通过流行病学研究来找到潜在治疗目标，然后设计了一项临床试验以验证这些发现，并尝试寻找新的干预措施。虽然别嘌醇没有被证明可以预防1型糖尿病患者的并发肾病，但科学研究正是在这样的求证过程中发展的。”
　　NEJM同期发表的社论也赞同精心设计的临床试验是回答临床疗效问题的金标准，更提醒同时仍要谨慎解读数据。一些证据表明，在尚未出现蛋白尿或处于肾病极早期的患者亚组中，降尿酸治疗后可观察到GFR下降改善，而两项试验未覆盖这一类患者，或是更年轻的患者，这一点，仍然需要更多高质量的随机对照试验来回答。

参考资料：
[1] Alessandro Doria, et al., (2020). Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1916624
[2] Sunil V. Badve, et al., (2020). Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1915833
[3] Daniel I. Feig. (2020). Urate-Lowering Therapy and Chronic Kidney Disease Progression, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2015886
[4] Promising treatment to slow kidney disease doesn't prove out in clinical trial. Retrieved June 30, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/jdc-ptt062520.php
[5] Drug used to slow kidney disease found to be ineffective. Retrieved June 30, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/tri-dut062320.php

摘自《老药治肾病，两项临床试验折戟，却登上NEJM被称为“教科书级案例”》
来源：【原创】医学新视点 2020年6月30日
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/ylA9q6sTvKR5w1W0-VLyEA

【链接】
PERL研究显示降低血尿酸不但没有肾脏保护作用，反而可能加重蛋白尿？
来源：【原创】国际糖尿病 idiabetes 2019-11-16


　　11月5～10日，2019年肾脏周在美国华盛顿隆重举行，吸引了全球超过1.3万名肾脏专业人士参会。作为肾脏领域最重要的盛会之一，肾脏周为与会者提供了激动人心和富有挑战性的机会来交流知识，学习新进展，参与并聆听领域顶尖专家的讨论。
　　在最新临床试验专题中，由美国国立糖尿病、消化道和肾脏疾病研究所（NIDDK）支持的预防糖尿病早期肾损伤（PERL）研究（编号：FR-OR137）作为8项高影响力临床试验之一被重磅公布。该研究是一项在伴或不伴蛋白尿的1型糖尿病（T1DM）患者中观察别嘌呤醇对轻中度糖尿病肾病（DKD）影响的随机双盲临床试验，结果未能证实别嘌呤醇对肾脏结局的有益作用。下面，我们一起来了解这项研究，同时北京大学人民医院纪立农教授为我们对研究结果进行精彩解析。


【研究简介】


　　背景：
　　既往观察性研究表明，在T1DM患者中，较高的血清尿酸（SUA）水平与DKD风险增加相关。PERL研究（NCT02017171）旨在评估使用别嘌呤醇降低SUA能否减缓伴有轻中度DKD的T1DM患者的肾小球滤过率（GFR）下降。
　　方法：
　　这项双盲、安慰剂对照、多中心试验将530例T1DM患者随机分至别嘌呤醇组（A，n=267）或安慰剂组（P，n=263）。这些患者的估算GFR（eGFR）为40~99.9 ml/min/1.73 m2，SUA≥4.5 mg/dl，有微量至大量蛋白尿（79.1%）或正常蛋白尿伴历史eGFR下降≥3 ml/min/1.73 m2/年（20.9%）。主要终点是经过3年治疗和2个月药物洗脱期后，基线校正的碘海醇GFR（iGFR）水平。在意向治疗人群中，采用具有相关误差的线性模型对治疗进行比较。
　　结果：
　　66%的受试者为男性，84%为白人。基线时，中位年龄52岁，T1DM病程35年，HbA1c 8%；93%有高血压，90%接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗。这些因素在A组和P组均衡。基线时，A组和P组的iGFR分别为68.7±17 ml/min/1.73 m2和67.3±17 ml/min/1.73 m2，两组SUA均为6.1 ± 1.5 mg/dl。
　　试验期间，A组和P组的平均SUA分别为4.1±1.2 mg/dl和6.2±1.3 mg/dl（P<0.0001）。药物洗脱期结束时，基线校正的iGFR在两组几乎相同（最小二乘均数±SE均为61.2±1.6 ml/min/1.73 m2，P=0.99）。
　　3年治疗期间，A组和P组的iGFR下降速率分别为-3.0 ml/min/1.73 m2/年和-2.5 ml/min/1.73 m2/年（P=0.25），达到或接近研究对未治疗受试者预期-3.0 ml/min/1.73 m2/年的下降速率。两组在次要终点包括药物洗脱期前的iGFR、eGFR斜率、出现血清肌酐倍增或终末期肾病的时间方面无统计学差异。A组在药物洗脱期的蛋白尿水平高于P组（基线校正的几何均数：42.9 vs. 31.7 μg/min，P=0.035）。
　　结论：
　　PERL是迄今为止规模最大的关于别嘌呤醇治疗的慢性肾脏疾病试验，在伴有轻中度GFR下降和SUA高于中位水平的T1DM患者中，没有发现SUA下降对肾脏结局的显著益处。对次级终点和亚组的分析正在进行中，以评估该结果在不同预设临床亚组中是否具有一致性。


【专家点评（纪立农  北京大学人民医院）】


　　在PERL研究发布之前，国际上基于循证医学证据的权威指南仅推荐降尿酸治疗用于曾经发生过痛风的患者，主要目的是预防痛风的反复发作。而在无症状高尿酸血症患者中，指南不推荐常规使用降血尿酸药物来降低血尿酸。PERL研究没有产生改变指南的临床证据！
　　多项横断面和前瞻性流行病学研究提示，血尿酸水平增高和肾脏不良结局呈独立相关。短期临床试验结果提示，降低血尿酸对肾脏有保护作用。但是，高尿酸血症是否为导致肾脏损害和肾功能下降的病因，尚缺乏充分的来自以重要肾脏临床结局为疗效评价指标的大型随机分组对照研究（RCT）的临床循证医学证据。
　　PERL研究这项双盲、安慰剂对照、多中心的临床结果显示，在T1DM伴有肾脏受损的患者中，在充分标准治疗的基础上采用别嘌呤醇降低尿酸并不能改善肾脏不良结局（GFR下降），反而有可能加重肾脏损伤（蛋白尿水平增高）。PERL研究结果不支持血尿酸水平增高可导致肾脏损伤的科学假说，也不支持采用降低血尿酸水平保护肾脏的治疗措施。
　　T1DM和2型糖尿病（T2DM）均是肾脏损伤或肾功能衰竭的高危人群。在T1DM患者中采用降尿酸治疗验证“血尿酸水平增高可导致肾脏损伤或肾功能衰竭”这一科学假设是一个非常聪明的决定。T2DM人群血尿酸增高往往与肥胖、高血糖、高甘油三酯、高血压、高胰岛素抵抗水平相关。而这些异常均和肾脏损伤或肾功能衰竭相关。因此，在T2DM患者中开展降尿酸治疗改善肾脏结局的临床试验，如果样本量比较少，可能会导致不能充分在治疗组和安慰剂组平衡其他肾脏损伤或衰竭的危险因素，而使临床试验结果的不确定性增加。
　　PERL研究结果不支持血尿酸水平增高可以导致肾脏损伤和肾功能衰竭。同样，虽然流行病学研究结果提示高尿酸水平与糖尿病、心脑血管疾病发生的风险显著相关，但是，目前也没有来自随机分组、安慰剂对照的临床证据证实血尿酸水平增高是糖尿病、心脑血管疾病的病因。因此，在临床实践中，我们仍不应该在无症状高尿酸血症患者中常规使用降血尿酸药物来降低血尿酸水平，因为降血尿酸的药物有少见但严重的药物副作用（胃肠道不适、肝功能受损、皮肤损伤、关节痛、骨髓抑制等）。如果我们没有在无症状高尿酸血症患者中证实降血尿酸治疗有临床获益的前提下广泛使用降尿酸药物，不但不能给患者带来临床益处，反而会导致伤害和增加医疗花费。
原文地址：http://vivo.cn/165914


【链接】


肾移植术后高尿酸血症应用苯溴马隆和别嘌醇的临床分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=35926


研究对比：别嘌呤醇，非布司他和苯溴马隆，在降尿酸以及延缓CKD患者肾功能进展分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75356