几种常见的移植肾复发性疾病

大光

　　肾移植术后复发性疾病是指自体肾疾病在移植肾中再次出现，只有当原发性肾脏疾病确诊，且同时有供肾活检结果时，才能明确诊断肾移植术后复发性疾病。自体肾原发性肾小球疾病和全身性疾病都可在移植肾中复发，不同疾病复发时间和频率变异较大。移植肾复发性疾病的形态学与自体肾原发性疾病相似，但前者常与急、慢性排斥反应或移植肾其他病理变化同时存在。
　　本文介绍几种常见的移植肾复发性疾病。


一、局灶节段性肾小球硬化


　　１．定义与分型：
　　局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）指硬化性病变仅累及部分肾小球（＜50%）的部分袢（＜50%），临床主要表现为肾病综合征。
　　根据病因分为特发性、继发性、家族性或遗传性FSGS。
　　２．发病率：
　　特发性FSGS肾移植后复发率约为30%～40%，少数高达55%，但近期单中心数据显示5年和10年复发率分别为6.3%和8.7%。继发性、家族性或遗传性FSGS很少复发。
　　３．复发时间：
　　FSGS复发时间成人平均约为7.5个月，儿童平均约2周，偶见病例在手术中或术后数天内出现蛋白尿。由此推测FSGS患者血液中可能存在循环通透因子，这部分患者更易复发，且复发可能在几分钟内发生，出现严重的肾病范围蛋白尿。
　　４．临床特点：
　　FSGS复发后主要表现蛋白尿，多数为肾病范围蛋白尿，尤其早期复发者，后期出现肾功能下降。
　　５．病理特点：
　　虽然FSGS复发率很高，但早期光镜下基本正常，并不一定出现节段硬化，复发后1～2周足细胞开始出现足突广泛融合，胞浆微绒毛化，1～2个月后出现足细胞剥脱、节段硬化，袢腔内聚集泡沫细胞。自体肾FSGS根据哥伦比亚病理分型分为经典型、顶部型、细胞型、脐部型和塌陷型五型，以上分型在移植肾复发性FSGS中均可出现，复发后FSGS分型可与自体肾FSGS分型相同，也可不同，即移植前后FSGS病理分型之间并无相关性。复发性FSGS近端肾小管上皮细胞胞浆可见大量蛋白吸收滴。移植晚期出现的FSGS，很难判断是否为复发，也可能继发于移植肾有效肾体积的减少或其他肾小球损伤或药物毒性作用所致。
　　６．发病与复发机制：
　　对移植肾复发性FSGS的研究，有助于认识FSGS的发病机制，基于FSGS的快速复发，推测FSGS患者血液中可能存在循环通透因子。
　　近期研究认为可溶性尿纤溶酶原激活受体（suPAR）可能是循环通透因子，非裔美国人APOL1高风险等位基因携带者的suPAR水平与CKD严重程度相关，支持循环因子参与FSGS发病机制。将移植后14d复发性FSGS患者的肾脏取出，再次移植治疗终末期糖尿病肾病患者，蛋白尿可迅速缓解，进一步支持循环因子参与FSGS的发病。足细胞损伤和B7-1通路之间存在相关性，但上述结果未得到其他研究者证实，因此FSGS循环因子仍待进一步研究。
　　复发性FSGS足细胞黏附分子表达发生变化，并出现向巨噬细胞样转分化征象，足细胞和壁层上皮细胞CD44表达上调。足细胞上鞘磷脂磷酸二酯酶样3b(SMPDL-3b）蛋白表达减少，影响足细胞骨架蛋白，利用FSGS患者血清可诱导体外培养足细胞SMPDL-3b表达下调。复发早期，足细胞α5整合素表达下调，α3-和β3-整合素表达失去极性，而HAR/GP90受体以非极性模式短暂表达，推测黏附分子表达丧失是足细胞剥脱的原因，也是FSGS的特征性病变。复发性FSGS足突融合程度经治疗蛋白尿缓解后可减轻或恢复正常。
　　７．危险因素：
　　影响FSGS复发的危险因素包括：诊断时年龄较轻和低血清白蛋白水平，大量蛋白尿，自体肾FSGS进展快（3年内和超过3年进展至ESRD的FSGS，分别有56%和9%的患者复发），FSGS伴弥漫性系膜细胞增生等。儿童FSGS不仅术后复发较成人快，复发率是青少年和成人的5倍（50%比11%），此外亲体肾移植复发率也较高。FSGS移植后复发导致移植肾丢失，再次移植后复发率增加到80%。受者suPAR水平与FSGS复发相关。
　　８．预后：
　　复发性FSGS的10年移植丢失率为12.7%，也有报道5～10年移植丢失率为20%～27%。
　　９．治疗：
　　复发性FSGS的治疗包括血浆置换和抗CD20（利妥昔单抗）治疗。
　　利妥昔单抗可能通过针对B细胞或肾小球足细胞的SMPDL-3b蛋白起到降低蛋白尿和稳定移植物肾功能的作用。
　　少数病例观察到血浆置换可减少50%～60%复发患者的蛋白尿，但长期效果不佳。
　　利妥昔单抗治疗联合他克莫司转环孢素，再结合血浆置换治疗儿童复发性FSGS有效且安全，而阿巴塔西普未发现有临床效益。
　　血浆置换和利妥昔单抗治疗复发性FSGS，患者血清suPAR水平明显下降，提出监测suPAR水平可用于评估蛋白尿的变化及监测对治疗的反应性。


二、膜性肾病


　　１．定义与发病原因：
　　膜性肾病（membranous glomerulopathy,MN）是病理学诊断名词，是一类以肾小球上皮侧免疫复合物沉积为特征的肾小球疾病。MN可继发于自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病，部分MN不能找到明确的原发疾病，称之为特发性膜性肾病（idiopathic MN,IMN）。
　　2002年发现的抗中性内肽酶（NEP）抗体可导致新生儿MN。NEP是人足细胞表面抗原，NEP基因缺陷的母亲在先前的妊娠或流产过程中暴露于胎儿的父系来源NEP抗原，产生抗NEP IgG抗体，在下次妊娠过程中通过胎盘进入胎儿体内，导致MN并出现临床表现。
　　2009年由Beck等发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是IMN的主要致病抗原，循环中PLA2R抗体与PLA2R抗原结合形成原位免疫复合物，激活补体导致足细胞损伤，产生蛋白尿。52%～82%的IMN患者血清中检测到针对PLA2R的自身抗体，PLA2R抗体在IMN中的敏感性为78%，特异性为99%，而在继发性MN或其他肾小球疾病中不能被检测到，或极少检测到这一抗体。在疾病缓解期（自发缓解或免疫抑制治疗诱导缓解），PLA2R抗体水平可以明显下降或转阴，且其下降往往出现于尿蛋白的缓解之前，因此，血清PLA2R抗体及肾小球PLA2R抗原沉积作为IMN特异性的生物标志物在诊断、疾病监测和预后判断中有重要的应用价值。
　　随后发现的血1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）也是IMN的致病抗原，约占10%左右。
　　阳离子牛血清白蛋白也是MN的致病抗原之一。
　　２．分类：
　　移植肾膜性肾病包括复发性和新生的膜性肾病，前者占少数（10%～30%），新生膜性肾病更多见，二者有时很难区分。
　　３．复发时间与发病率：
　　复发性MN一般发生在移植后的头几个月，而新生MN常发生移植1年以后，通常为多年后。
　　MN复发率约40%～50%，复发最早可发生在移植后1～2周，第一次复发高峰在移植后1年，第二次复发高峰在移植后5年左右
　　４．临床特点：
　　临床表现非肾病性蛋白尿，约50%为肾病范围蛋白，部分患者出现严重蛋白尿。
　　５．危险因素：
　　复发的危险因素包括亲体肾移植和人类白细胞抗原（HLA）配型。
　　血清PLA2R抗体水平可能与MN移植后复发风险有关，移植前PLA2R抗体滴度能够预测移植肾IMN复发风险，预测值为83%，移植后不久，50%的受者体内PLA2R抗体水平下降，可能与抗体吸收到移植肾中和同时接受免疫抑制有关。术后抗体的下降可减少MN复发，以及复发后的MN进展。PLA2R抗体阳性者较阴性者复发率高，前者复发率为60%～76%，后者为28%～30%，复发的中位时间短，分别为11周和52周。
　　也有研究发现移植前血PLA2R抗体水平与MN移植后复发不相关，移植后持续＞6个月的血PLA2R抗体阳性更能准确预测MN的复发风险。复发性MN患者血PLA2R抗体阳性，而新生MN阴性。因此，血PLA2R抗体检测有助于预测MN复发及对治疗的反应，区分复发和新生MN，移植前后应常规监测。
　　６．病理特点：
　　程序性移植肾活检有助于早期诊断MN，尤其是无蛋白尿的复发性MN。MN组织学复发先于临床复发。
　　复发性MN免疫荧光见IgG和C3沿肾小球毛细血管袢颗粒状沉积，少数见于系膜区沉积，C3早期沉积不明显，随着病程进展则逐渐显现。早期PAS和PASM染色无明显异常，或有时袢略显僵硬，病程进展出现上皮侧免疫复合物沉积和钉突形成，电镜下早期只有少量上皮侧电子致密物，很少钉突形成，更早的病例甚至无或偶见上皮侧电子致密物，仅免疫荧光见IgG颗粒状沿袢沉积，足突融合，病程进展后沉积物和钉突逐渐增多。因此电镜检查对移植肾复发性MN诊断至关重要。自体肾血清PLA2R抗体阳性的MN患者，IgG和PLA2R抗原常沿肾小球毛细血管袢颗粒状共沉积，大多数复发性MN(83%,10/12），少数新生的MN(8%,1/12）也见二者共沉积，因此肾组织PLA2R抗原染色有助于区分复发和新生的MN。
　　７．治疗：
　　利妥昔单抗治疗移植肾复发性MN获得完全或部分缓解仅见于少数病例报道，且PLA2R抗体滴度下降先于蛋白尿的下降。有患者（6/8,75%）利妥昔单抗治疗1年后获得完全或部分缓解，重复活检显示上皮侧电子致密物吸收，免疫荧光显示IgG和C3消失（分别为43%和57%)。
　　８．预后：
　　复发性MN移植后5～10年移植肾丢失率约为20%～50%。


三、膜增生性肾小球肾炎


　　１．定义与分类：
　　膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis,MPGN）是病理学诊断名词，指肾小球毛细血管壁增厚，伴系膜和毛细血管内细胞增殖，出现分叶状改变和基底膜分层。
　　早期根据超微结构改变分Ⅰ型（仅见内皮下电子致密物）、Ⅱ型（基膜致密层电子致密物，致密物沉积病）和Ⅲ型（内皮下和上皮侧均见电子致密物）。
　　目前MPGN的分类更倾向于根据免疫荧光结果分为免疫球蛋白沉积相关的MPGN（分多克隆Ig和单克隆Ig相关）和补体旁路异常相关的MPGN，后者只有C3，而无免疫球蛋白沉积，称为C3肾病，根据超微结构特点包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN)。
　　Cosio报道62例MPGN接受肾移植，48例为免疫球蛋白相关的MPGN（多克隆和单克隆各24例），12例为C3肾小球肾炎，2例为DDD。
　　２．发病率与预后：
　　早期对MPGN复发的研究主要据于MPGN-Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ型区分，MPGN-Ⅰ复发率估计约20%～50%，数年后10%～50%的患者移植肾失功。
　　按单克隆Ig和多克隆Ig相关MPGN区分，发现多克隆Ig相关MPGN复发后差异较大，复发率30%～35%，在5年内的较晚阶段发生，进展相对缓慢，10%的患者移植物失功。单克隆Ig相关的MPGN，70%的患者血/尿中无单克隆Ig和骨髓浆细胞正常，复发率约66%，高于多克隆Ig相关者，而且复发时间早，高达50%移植肾失功。
　　３．危险因素：
　　MPGN复发的危险因素包括低补体血症（C3或C4），自体肾伴新月体，首次移植因复发致移植肾失功而再次肾移植者，亲体供肾等。
　　４．病理特点与诊断鉴别：
　　复发性MPGN形态学改变包括弥漫性毛细血管内增殖、系膜细胞增生、肾小球基底膜（GBM）分层、系膜细胞插入和肾小球分叶状改变，部分病例伴新月体。程序性移植肾活检发现复发性MPGN病理表现较轻，免疫荧光显示Ig G、C3沿肾小球毛细血管袢和系膜区沉积。电镜下电子致密物主要分布于肾小球基膜内皮下和系膜区，有时见基底膜分层，系膜插入。长期存活的复发性MPGN患者，移植肾中免疫复合物沉积可减轻或消退。
　　复发性MPGN与新生MPGN很难鉴别。复发性MPGN-Ⅰ需要与慢性T细胞介导的排斥反应（TCMR）、抗体介导的排斥反应（AMR）、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性、慢性移植肾肾小球病和其他形式的血栓性微血管病（TMA）相鉴别。与复发性MPGN相比，慢性移植肾肾小球病患者毛细血管内增生和系膜增生不明显，GBM分层很少伴细胞插入。慢性AMR和CNI导致的TMA在免疫荧光和电镜下免疫复合物沉积少，GBM常出现多层和波浪状外观，而复发性MPGN则比较少见此类病变。
　　５．治疗：
　　目前缺乏针对复发性MPGN的特异性治疗方法，人们尝试用环磷酰胺或血浆置换治疗。


四、C3肾小球病


　　１．定义：
　　简称C3肾病（C3 Glomerulopathy），与补体旁路途径获得性和（或）先天性缺陷引起的调节异常有关，肾小球只有C3沉积，无补体经典途径成分C4和C1q，无或极少量免疫球蛋白沉积。根据电子致密物沉积特点分致密沉积物病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）。DDD电镜下肾小球基底膜致密层可见均质、飘带样电子致密物沉积，肾小管基底膜和肾小囊基底膜也可见类似表现。C3GN电镜下电子致密物可沉积在系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性电子致密物沉积。
　　２．发病与预后：
　　DDD移植后复发率高达80%～90%，复发时间相对较晚，临床进展缓慢，约25%移植肾失功。Andresdottir等观察11例复发性DDD患者，最早发生在手术后12d，8例患者移植后平均14(0.2～38）个月进展为终末期肾病。RegunathanShenk等观察7例DDD患者，6例复发，中位复发时间为15个月，5例移植肾失功。儿童期接受肾移植者比成人接受肾移植者10年移植肾存活率低，提示儿童DDD疾病进展更快。但儿童DDD患者肾移植术后复发和不复发者，起病年龄、临床表现及预后无差别。
　　C3GN移植后复发率高达50%～70%，移植肾丢失率很高。复发的危险因素包括自体肾发病年龄轻，疾病严重程度，低C3水平和高C5b-9水平。Zand等报道21例C3GN，诊断时中位年龄20.8岁，自体肾活检到透析或移植的中位时间为42.3个月，14例（66.7%）复发，复发的中位时间为28个月，移植后中位时间为77个月移植肾丢失50%，复发患者出现蛋白尿和血尿，其中8例光镜下表现为系膜增生性病变，6例为MPGN病变，免疫荧光显示均有C3沉积（2+～3+）。此外作者还发现复发者女性多于男性，HLA-DR17(3)-DQ2单倍型见于6/14(43%）例复发性C3GN，不复发者只有1/7(14%），复发者移植前C3水平极低，但因例数少，需要更多病例验证。Regunathan-Shenk等观察12例C3GN，10例患者术后中位时间为14个月复发，移植肾丢失3例。CFH基因突变导致的非典型溶血尿毒综合征（HUS）进展为ESRD，移植后复发显示为C3GN伴明显的系膜区和上皮下电子致密物，再次活检提示为TMA，推测为同一致病机制导致的不同病理改变模式。
　　３．病理特点：
　　复发性DDD患者约65%伴血清C3水平下降。复发性DDD病理表现与自体肾相似，免疫荧光显示C3在肾小球系膜区和毛细血管袢分布，部分肾小管基底膜和包囊壁亦见沉积。新月体形成不仅是DDD复发的危险因素，也是复发性DDD移植物失功的危险因素。
　　C3GN电子致密物主要沉积在系膜区和基膜内皮下，部分沉积于上皮侧，与DDD不同的是无GBM致密层电子致密物沉积。
　　４．治疗：
　　伊库单抗是否有效预防C3GN复发尚不清楚，有少数复发性C3肾病患者接受伊库单抗治疗，长期疗效有待观察。


五、增生性肾小球肾炎伴单克隆IgG沉积


　　１．定义：
　　增生性肾小球肾炎伴单克隆IgG沉积（PGNMID）于2004年由Nasr首次报道，此后也见个案、移植肾和较大系列报道。目前认为PGNMID是具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）的一种类型。
　　2．病理特点：
　　其特点是光镜下以增生性病变为突出表现，免疫荧光只有单一IgG亚型和单一轻链亚型沉积，电镜下沉积的电子致密物为颗粒状，位于系膜区，基膜内皮下和上皮侧。PGNMID光镜下肾小球以MPGN病变多见，其次为毛细血管内增生性病变，少数为系膜增生性病变和膜性病变。部分病例见节段袢坏死和新月体。单克隆免疫球蛋白约在1/3的患者血清和/或尿中检出，且常与肾组织沉积的属同一亚型。
　　3．发病与预后：
　　PGNMID患者发病年龄从20～81岁不等，平均约为50～55岁，男女发病相近。临床以大量蛋白尿和低白蛋白血症为主要表现，半数以上达肾病范围蛋白尿，多数患者肾功能下降（中位血肌酐在212.16～247.52μmol/L）和镜下血尿，严重者需要透析治疗，贫血和补体C3下降率在中国人群更高。
　　PGNMID的预后变异较大，一项研究平均随访30个月，21.9%进展为ESRD。
　　PGNMID移植后会复发，Nasr等观察4例复发性PGNMID临床出现蛋白尿，复发后及时采用激素、利妥昔单抗、CTX或血浆置换可稳定病情，重复活检活动性病变减轻。
　　Said等报道26例PGNMID患者移植后89%复发，中位复发时间为5.5个月，复发时以系膜增生性病变多见，89%为IgG3亚型，20%的患者血清单克隆免疫球蛋白阳性，移植术后平均随访87个月，11/25例患者在诊断后平均36个月移植肾丢失，移植肾中位存活时间为92个月。
　　Buxeda等观察20例PGNMID患者移植后有18例移植后（90%）出现组织学复发，复发的中位时间为7(1～65）个月，临床和组织学表现相对较轻，利妥昔单抗治疗早期复发PGNMID有效，可延长移植物存活，但移植前使用利妥昔单抗是否会减少复发还需进一步研究。
　　Tramura等报道了1例PGNMID患者移植后两次程序性活检（术后62d和376d）显示肾小球光镜下病变轻微，但免疫荧光只有C3沉积，第二次活检见系膜区电子致密物和上皮侧“驼峰样”电子致物，而临床肾功能正常，尿检阴性。
　　多克隆、单克隆Ig相关MPGN和C3肾病移植后复发率、临床表现及预后进展差异明显，因此对于表现为MPGN的患者移植前需进行评估分类，对于后两者移植要慎重。


六、IgA肾病


　　１．定义：
　　IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的一类肾小球疾病，临床病理具有多样性，是最常见的原发性肾小球疾病之一，在亚洲人群中高达52.7%,10～25年内30%～40%的患者会进入ESRD。
　　２．发病率：
　　IgAN组织学复发率为50%～60%，临床复发约15%～31%。Lee等观察IgAN移植后5年和10年复发率分别为9.7%和21.0%。复发性IgAN临床表现为镜下血尿，少数伴蛋白尿、高血压、血清肌酐升高。少数复发性IgAN临床并无症状，仅在程序性移植肾活检时才诊断。
　　经程序性移植肾活检发现IgAN移植后复发率约32%，免疫荧光发现IgA系膜区沉积，光镜下肾小球为系膜增生性病变，其中52%的复发性IgAN患者临床并无尿检异常。
　　３．危险因素：
　　IgAN复发的危险因素包括年轻受者、IL-10基因型、较好的HLA-DR配型、亲体供肾、自体肾伴新月体、不用激素者和更多的排斥反应。激素使用能减少约50%的IgAN复发。ATG使用也能降低IgAN的复发危险，但也有报道ATG诱导复发风险增加。环孢素能降低43%的IgAN复发风险，但病例数少待验证。ATG的使用能延迟IgAN的复发。血中异常糖基化IgA1水平和其他免疫因子也可作为预测IgAN复发的潜在指标。
　　４．病理特点：
　　复发性IgAN，光镜下病变较轻，表现为无或轻-中度系膜细胞增生，免疫荧光IgA肾小球系膜区和血管袢沉积，电镜下可见系膜区电子致密沉积。复发性IgAN新月体少见，伴新月体者移植肾丢失比率较高，3年约90%移植肾丢失。复发性IgAN进展与是否伴新月体，自体肾IgAN肾病进展快相关。
　　５．预后：
　　因IgAN复发导致约1.6%～19.12%的移植肾丢失。复发性IgAN与其他复发性疾病存活率相似，但复发性IgAN较不复发者10年存活率低（分别为61%和85%)。1521例自体IgAN患者移植后，54例（12.6%）因复发而致移植肾丢失，另有190例移植后，18例（9.4%）因复发而致移植肾丢失。与之相反，IgAN移植后症状性活检发现未复发者比复发者预后更差，10年移植肾存活率分别为51%和74%，提示晚期排斥反应比复发性IgAN预后更差。
　　６．治疗：
　　对于复发性IgAN目前缺乏有效的治疗方法，可用ACEI和ARB降低蛋白尿和高血压。
　　3例复发性IgAN接受4个月利妥昔单抗治疗，尿蛋白改善，肾功能下降延缓。


七、过敏性紫癜性肾炎
　　过敏性紫癜性肾炎，形态学与IgAN相似，但临床上有过敏性紫癜病史。有报道74例过敏性紫癜性肾炎复发率为20%，复发后12%移植肾丢失。自体肾疾病进展快，病程短易复发（肾功能衰竭的进展少于30个月），移植延迟12个月或更长时间并不能预防复发。


　　总之，FSGS、MN、IgAN是比较常见的复发性肾小球疾病，其复发率、复发时间、复发后疾病进展及预后差异较大，MPGN因其分类以及认识的加深，分多克隆和单克隆免疫球蛋白相关，补体异常相关的C3肾病（DDD和C3肾小球肾炎），后三者移植后复发率高，疾病进展差异大。


本文摘自《肾移植术后复发性疾病的临床病理特点》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：曾彩虹
作者单位：南京大学医学院附属金陵医院 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所
原文来源：《实用器官移植电子杂志》 2019年9月第7卷第5期