肾移植术后他克莫司与环孢素A治疗有效性和安全性比较的Meta分析（2019年）

大光

　　肾移植术后免疫抑制治疗以钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）为主。他克莫司（TAC）与环孢素A（CsA）是CNIs的代表药物。本研究全面检索国内外相关研究并进行Meta分析，客观评价肾移植术后TAC与CsA治疗的疗效和安全性。


一、纳入与排除标准


　　（1）研究类型：随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。
　　（2）研究对象：以TAC或CsA作为免疫抑制治疗至少6个月的肾移植术后患者，其年龄、种族、国籍、性别不限。
　　（3）干预措施：试验组使用TAC；对照组使用CsA。其他干预措施在试验组及对照组之间一致。
　　（4）结局指标：①肾小球滤过率；②急性排斥反应发生率；③血脂异常发生率；④糖尿病发生率；⑤高血压发生率。
　　（5）排除标准　①非中、英文文献；②无法获得摘要或全文；③原始研究数据不能提取的研究；④结局指标不符；⑤综述、摘要等。


二、文献筛选结果


　　初检共获得相关文献1190篇，经逐层筛选，最终纳入12个RCT，其中试验组1601例，对照组1529例。纳入研究的基本特征见表1。





三、Meta分析结果


　　（1）急性排斥反应发生率：共纳入6个RCT，包括1842例患者，其中TAC组935例，CsA组907例。固定效应模型Meta分析结果显示：肾移植术后6个月，TAC组患者急性排斥反应的发生率低于CsA组［RR=0.61，95%CI（0.50，0.74），P＜0.00001］。





　　（2）肾小球滤过率：共纳入4个RCT，包括618例患者，其中TAC组328例，CsA组290例。固定效应模型Meta分析结果显示：肾移植术后12个月，TAC组患者肾小球滤过率高于CsA组［MD=4.20，95%CI（1.07，7.34），P=0.009］。





　　（3）血脂异常发生率：共纳入3个RCT，包括1158例患者，其中TAC组590例，CsA组568例。随机效应模型Meta分析结果显示：肾移植术后12个月，TAC组患者血脂异常的发生率低于CsA组［RR=0.46，95%CI（0.27，0.80），P=0.006］（图4）。





　　（4）糖尿病发生率：共纳入6个RCT，包括1596例患者，其中TAC组769例，CsA组827例。固定效应模型Meta分析结果显示：肾移植术后12个月，TAC组患者糖尿病的发生率高于CsA组［RR=1.36，95%CI（1.12，1.65），P=0.002］（图5）。





　　（5）高血压发生率：共纳入4个RCT，包括1145例患者，其中TAC组558例，CsA组587例。固定效应模型Meta分析结果显示：肾移植术后12个月，两组肾移植术后高血压发生率的差异无统计学意义［RR=0.90，95%CI（0.69，1.17），P=0.43］（图6）。





四、讨论


　　器官移植在医疗事业中占据重要地位，临床上肾移植技术的日趋成熟，与免疫抑制治疗的巨大改变密不可分。目前，降低排斥反应发生率与免疫抑制相关的并发症发生率逐渐成为移植治疗的主要挑战。肾移植排斥反应是移植肾与受体产生免疫病理反应所致病症。由于供体、受体遗传背景的差异，若不使用免疫抑制剂，移植肾可能被体内淋巴细胞为主的免疫活性细胞和抗体攻击而出现排斥反应。急性排斥反应一般在术后1周到3个月内发生。临床表现为肾肿胀压痛、发热、乏力、尿量减少、体重增加及血压升高。生化检查显示血肌酐及尿素氮水平升高、内生肌酐清除率降低、尿蛋白和红、白细胞增多。彩色多普勒超声检查可发现肾肿大、血管阻力增加。肾扫描发现肾血流量减少等。降低肾移植术后排斥反应及并发症的发生，能最大限度地提高肾移植患者生存质量。
　　CNIs是肾移植术后免疫抑制治疗的基础治疗药物，该药物能有效地预防移植受者发生排斥反应，能诱导受体对移植器官产生相应的免疫耐受性，维持器官正常功能。TAC与CsA是CNIs的代表药物。TAC又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2（IL-2）的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。临床试验表明，TAC在肝、肾等移植中具有良好的疗效。CsA是由11个氨基酸组成的环状多肽，是土壤中一种真菌的活性代谢物。1978年英国首次将CsA应用于临床肾移植，此后CsA又用于肝、心、肺、胰腺、骨髓等器官的移植，均取得令人满意的效果，能明显提高患者的生存率。多项临床研究表明，TAC能够更快地促进患者的康复，治疗效果较CsA显著，且能够减轻患者的不良反应，但尚未对该结论达成共识。
　　本研究结果表明，与CsA组相比，TAC组肾小球滤过率更高，可明显改善患者肾功能，提高治疗效果；急性排斥反应发生率更低，可减少肾功能损害和移植肾的坏死，这与既往Meta分析结果相似。本研究还发现TAC组血脂异常发生率较低，可降低心脑血管疾病风险。但CNIs类药物有抑制胰岛素分泌的作用，故可能导致患者血糖升高，本研究结果也显示TAC组糖尿病发生率更高，可能导致机体组织代谢损伤，但其可能的原因尚不明确，有待进一步研究。此外，肾移植术后高血压发生率较高，是影响患者生存的危险因素之一。本研究结果显示，肾移植术后两组高血压发生率无明显差异。以上证据表明TAC肾移植术后不良反应发生率更低，可能是更好的肾移植术后治疗药物。
　　本研究的局限性：①纳入文献多为英文，中文文献较少，可能存在潜在的语言偏倚；②纳入研究总体质量较高，但仍有部分RCT未具体描述分配隐藏和双盲的方法，可能存在实施偏倚和测量偏倚；③受纳入研究的数据限制，未能对不同年龄段的患者进行分层分析；④所有纳入研究均为已发表文献，未能纳入灰色文献，可能存在发表偏倚。
　　综上所述，与CsA相比，TAC能有效减轻肾移植患者的急性排斥反应，降低药物对患者的损害，提高临床疗效，促进机体早期恢复。但TAC治疗会导致糖尿病的发生率增高，提示临床治疗过程中，应加强对血糖的监测和预防糖尿病的发生。此外，加强对血压的监测和控制，也是临床工作的重点。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。


本文摘自《肾移植术后他克莫司与环孢素A治疗有效性和安全性比较的Meta分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张文瑞1，高媛1，卜宁1，赵敏1，王鸽1，阮珍1，沙保勇2，高巍1
作者单位：1.西安交通大学第一附属医院麻醉手术部；2.西安医学院基础医学部
原文来源：《中国循证医学杂志》 2019年9月第19卷第9期