免疫抑制剂诱发的肾移植后血栓性微血管病

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免疫抑制剂诱发的肾移植后血栓性微血管病
作者：陈婷婷
来源：【原创】复旦大学附属中山医院肾移植 2020年12月12日

　　一、TMA（血栓性微血管病）是什么？


　　TMA，即血栓性微血管病，是一组以微血管内皮损害导致微血管内血栓形成为主要病理生理改变的临床病理综合征，发病率低但危重。分为遗传性和获得性TMA。遗传性TMA与基因有关，这里不作讨论。
　　获得性TMA的诱发因素有感染（细菌、病毒）、外毒素和内毒素的作用、抗体、免疫复合物以及药物的作用。
　　临床表现主要为：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、器官功能障碍中的一项或多项异常。
　　目前典型的TMA主要指溶血尿毒综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP），其中HUS主要在儿童发生，肾功能损害更为明显，TTP以成人发生多见，神经系统症状更为突出。

　　二、肾移植后TMA


　　TMA是肾移植后非常严重的并发症之一，常常引起移植肾功能衰竭。肾移植后TMA的发生可以是新发TMA，也可以是有TMA病史的患者移植后复发。其中以肾移植后新发TMA更为多见，有研究显示，肾移植后新发TMA导致移植肾丢失率达40%。

　　三、肾移植后新发TMA的诱因


　　肾移植后新发TMA主要与以下因素有关：
　　①抗体介导的的排斥反应；
　　②免疫抑制剂相关的TMA，包括CNI（钙调磷酸酶抑制剂，即他克莫司和环孢素）或mTOR抑制剂（mTORi，即西罗莫司和依维莫司）；
　　③其他药物：如抗血管内皮生长因子抑制剂；
　　④病毒感染：如HCV、CMV、BK、细小病毒；
　　⑤其他因素。
　　其中抗体介导的的排异和免疫抑制剂是引起移植后TMA的最主要原因。

　　四、药物诱导的肾移植后新发TMA


　　1. CNI诱导的TMA
　　CNI诱导的新发TMA已有报道，可能与以下3个机制有关系：
　　①血管扩张肽（如，前列素E2和前列环素）和血管收缩肽（如，如血栓素A2和内皮素）不平衡，导致动脉血管收缩；
　　②CNI诱导血小板、促凝剂和抗纤溶活性激活；
　　③内皮细胞产生微粒，其中环孢素导致补体途径的激活也是参与TMA发生的机制之一。
　　2. mTOR抑制剂导致的TMA
　　mTOR抑制剂能抑制细胞增殖，西罗莫司和依维莫司导致的TMA已有报道。
　　可能的机制如下：
　　①mTORi具有抗血管生成的特性，在内皮细胞死亡时可降低肾脏血管内皮生长因子(VEGF)的表达；
　　②VEGF抑制最近被证实与肾脏补体因子H (CFH)水平的降低有关；
　　③mTORi的使用可能阻碍内皮损伤的修复；
　　④mTORi的促凝剂和抗纤溶活性可能促进新发TMA的发生。
　　mTOR和CNI均可导致肾移植后TMA的发生，而现有的研究也证实CNI和mTORi联用会增加TMA的发生。
　　在引起TMA的药物中，主要是免疫抑制剂，包括他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司，而mTORi与CNI联用会增加TMA的发生几率。
　　但是，实际上，在使用免疫抑制剂的肾移植患者中，仅仅只有一小部分会发展成TMA。一项基于USRDS的研究表明，未接受CNI维持治疗的肾移植受者组TMA发病率(11.9/1000/年)明显高于接受CNI维持治疗的组(5.0/1000/年)；也有研究表明，在接受环孢霉素治疗的肾移植患者中，新生TMA的发生率仅为4-15%，移植物存活率为43%；而在接受他克莫司治疗的患者中，仅有1%的患者出现了新发TMA。
　　所以，他克莫司、环孢素和西罗莫司虽然是诱发肾移植后新发TMA的主要原因之一，但这种并发症在肾移植术后并不常见。


　　五、肾移植后新发TMA的预后与治疗


　　移植后新发TMA的发生常发生在移植后前3个月，因此时免疫抑制剂的浓度较高或者不稳定。肾移植后新发TMA的预后不佳，大约有一半的患者在确诊后两年内失去移植物。出现移植后新发TMA需要及时接受治疗。主要治疗方式如下：
　　1．更换免疫抑制剂：有研究表明可以从一种CNI转换到另一种CNI或者从CNI转换为mTORi，但也有研究者认为转换免疫抑制剂效果并不明确。
　　2．血浆置换(PE)和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)：PE和IVIG是治疗肾移植后新发TMA的主要措施。
　　3．贝拉西普：可用于免疫抑制剂的替代方案。
　　4．补体抑制：依库丽单抗（Eculizumab）。


　　小结：简而言之，确实有西罗莫司联用CNI发生TMA的病例报道，但是并不常见，做好肾移植术后随访，定期监测血常规、肝肾功能等指标，无需刻意担心TMA的发生。


参考文献　略

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/osEz23r81XQqsyEEFTpmVw