肾移植术后蛋白尿的中西医研究进展

大光

肾移植术后蛋白尿的中西医研究进展
作者：邢庆昌、王卫卫、张昱
作者单位：解放军总医院第八医学中心（原解放军309医院）中医科（邢庆昌、王卫卫）；中国中医科学院西苑医院肾内科（张昱）
来源：《空军医学杂志》 2019年2月 第35卷第1期


　　随着人们物质生活水平提高，肾病发病率也逐年增高。目前，肾移植术已逐渐成为医学界公认的治疗终末期肾病的最佳手段，肾移植受者术后的近期存活率明显改善，但其远期存活率并不理想，术后持续性的蛋白尿是移植肾损伤的重要因素之一，也是影响肾移植受者长期生存的独立危险因素，且蛋白尿治愈与否和移植肾的远期预后情况密切相关，因而，明确肾移植术后蛋白尿的发生机制，并进行有效的治疗有助于提高移植人/肾的长期存活率。以下，笔者将从中西医对肾移植术后蛋白尿的认识和治疗方面进行详细论述。


1　肾移植术后蛋白尿的产生机制


　　现代医学认为，肾移植后蛋白尿的发生受诸多因素的影响，如受供体/供肾免疫及非免疫性损伤等。此外，还有其他危险因素存在，如肥胖、移植前白细胞抗原致敏、移植后移植肾功能延迟恢复等。但以免疫损伤和非免疫损伤为主。


1.1 免疫性损伤
　　免疫性损伤因素包括移植肾肾病、复发性肾小球疾病、移植肾肾小球疾病以及各种排斥反应等。
　　病理研究表明，出现慢性排斥反应的病人通常会伴有肾功能减退和持续蛋白尿。由于各种复杂的免疫性和非免疫性因素的持续损伤，肾移植术后，随着时间增长，部分肾移植受者可能会出现慢性移植肾肾病的症状，包括蛋白尿、高血压等。但导致移植肾肾病的原因很多。
　　目前普遍认为，移植术后，复发性肾小球疾病是导致蛋白尿的主要因素之一，而不同种类的肾小球肾炎和引起蛋白尿、移植肾功能不全的几率差异很大。如移植后狼疮性肾炎的复发率较低，会出现轻微蛋白尿和血尿，很少出现全身症状。新发移植肾肾小球疾病的发生率随着肾移植时间的延长而增高，但较难从临床或病理上得到早期诊断，而移植肾肾小球疾病产生的病理改变可能是导致蛋白尿的病因。


1.2 非免疫性损伤
　　非免疫损伤因素包括缺血再灌注损伤、免疫抑制剂不良反应、高血压、高脂血症等。这些因素对移植术后蛋白尿影响较大。
　　临床研究发现，术后发生的蛋白尿与肾移植受者缺血再灌注损伤密切相关。肾小球足细胞是肾小球滤过屏障的重要构成部分，足细胞的损伤可导致足突回缩和蛋白尿。
　　免疫抑制剂如环孢素等药物虽然能够提高移植肾的存活率，但这些药物会造成肾小球的滤过率降低、肾功能异常等，进而会产生蛋白尿。
　　另外，高血压、高血脂等疾病也与蛋白尿相关，是加速移植肾损害的重要危险因素。


2 传统医学对肾移植术后蛋白尿的认识


　　在中医古代文献中，没有对蛋白尿的具体记载，而在《内经》中将与之相关的疾病归为“尿浊”“水肿”“膏淋”“虚劳”等范畴。中医将蛋白质视其为精微物质，是人体重要的营养物质。先天之精藏于肾中，后天之精则依赖于脾胃的运化。脾有升清的功能，脾虚则中气不足，清阳不升，精微下注。有研究表明肾移植术后蛋白尿患者的中医证型特点主要是本虚标实，本虚主要是脾肾亏虚，标实主要为湿热、瘀血[桂泽红, 马俊杰, 邹川, 等.50例肾移植受者中医证候特点分析[J].辽宁中医杂志, 2007, 34 (12) :1 676-1 677.]。以下将具体论述。


2.1 脾肾亏虚
　　中医认为肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾二脏既是精微化生之源，又可固摄精微物质使其濡养全身。而蛋白尿是由人之精微物质所化生，若脾虚日久导致升清功能下降，肾虚日久导致封藏固摄功能受损，则精微物质不循其道而随小便下泄，可见蛋白尿的形成与脾肾二脏的关系最为密切。《诸病源候论》提到：“肾主水，而开窍在阴，阴为溲便之道。胞冷肾损，故小便白而浊也。”可见，从中医角度讲，蛋白尿是由于肾的功能活动失调，失于封藏，人体精微物质随尿下泄所致。《景岳全书·论脾胃》说：“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之养。”而脾主运化，能够输布水谷精微至全身，对调节气机升降出入至关重要。若脾的功能活动失调，则会导致升清固摄作用失调，无法输布精微物质至全身，使精微下注于膀胱出现蛋白尿；另外，肾封藏之力来源于脾功能的发挥。若脾肾受损，固密不及，精气下泄，形成蛋白尿。精微长期外泄，加重耗损肾气，肾阳亏虚，固密无权，蛋白尿迁延不愈。若久病肾脏及脾，脾肾俱虚，相互影响，会使蛋白尿程度加重，更加难以消除，所以脾肾两虚为主要病因病机。


2.2 湿热蕴结
　　湿为阴邪，其性重浊黏腻，会导致病情缠绵不愈；热为阳邪，其性开泄；湿热蕴结，肾受湿热熏灼而失统摄之功，使精微物质从小便出。由于湿邪性质黏滞，往往会使尿蛋白消退困难，也会导致蛋白尿迁延不愈或反复。临床中肾移植术后蛋白尿患者常见下肢浮肿、小便短赤或混浊、尿痛、舌苔黄腻、脉濡数等。另外，湿邪可由脏腑亏虚可形成，也可以由外感所致。《素问·至真要大论》云：“水液浑浊，皆属于热。”可见蛋白尿与热相关，热性燔灼，湿热胶结下趋，灼伤肾系，精气开合不利，肾络再伤，精微外泄，形成蛋白尿；湿最易困脾，脾气机不利，升清不能，清浊俱下，形成蛋白尿。


2.3 瘀血阻络
　　无论是湿热蕴结，还是脾肾亏虚，均可导致血液运行不畅而致血瘀，因此瘀血既是蛋白尿的致病因素又是病理产物。临床上血瘀证患者多见面色黧黑、腰部刺痛，肾区压痛，舌质紫黯或瘀斑、脉弦涩等。《读医随笔》指出：“脉络之中，必有推荡不尽之瘀血，若不驱除，新生之血不能流通，元气终不能复，甚有传为劳损者。”蛋白尿多病程长，使病情迁延反复，经久不愈。瘀阻肾络，精气不得通畅，肾气不固，外溢而形成蛋白尿。《金匮要略·水气病脉证并治》云：“血不利则为水。”水湿与瘀血互相影响，相互致病，肾络瘀阻，精气悖于常道，肾气不固，精微外溢尿中，形成蛋白尿。水湿与瘀血互结日久不去，致蛋白尿久治不愈，病势缠绵。


3 肾移植术后蛋白尿的治疗


　　肾移植术后，蛋白尿是临床上判定患者移植肾损伤的主要指标之一，也是肾功能降低的重要因素之一。早期采取有效的治疗方法，控制肾移植后蛋白尿，对于预防和减轻移植肾损害，以及提高移植肾的远期预后具有十分重要的意义。因此，积极地降低蛋白尿成为移植术后治疗的关键


3.1 现代医学的治疗


3.1.1 应用血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体阻断药（ARB）
　　ACEI或ARB类药物是血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，不仅能够降低患者的血压和肾小球内压、减少尿蛋白的漏出，以达到保护肾脏的目的；还可抑制肾小球系膜细胞的异常增殖，延缓肾小球硬化的进展程度，减少糖蛋白等细胞外基质蛋白的表达和沉积。另外，研究表明此类药物还能降低血浆炎症因子hs-CRP、IL-6和TNF-α的含量，并有效地提高肾小球滤过率，降低尿蛋白排泄量，具有良好的抗炎和肾功能保护作用。
　　但在用于治疗蛋白尿的过程中，必须大剂量的使用ACEI或ARB（2～6倍的降血压剂量） 类药物，否则达不到治疗蛋白尿的作用。
　　此外，还有临床研究表明，将钙通道阻滞剂（CCB）与ACEI和（或）ARB联合使用更有利于减轻蛋白尿对移植肾的损害。


3.1.2 调整免疫抑制药的使用方案
　　免疫抑制类药物使用不当会导致移植手术后出现蛋白尿和移植肾的损伤，且治疗难度比普通肾病引起的蛋白尿难度更大。若合理使用免疫抑制药，会使移植肾存活率增加。因此，根据临床表现、病理类型、药物特点，免疫抑制剂的使用至关重要。在临床使用中，应采取个体化的免疫抑制方案，以获得满意的治疗效果。
　　研究表明，应用钙依赖磷酸酶抑制类药物，如环孢素及他克莫司等，可以减低移植术后患者服用西罗莫司引起的蛋白尿水平，同时使移植肾的存活率延长。
　　移植肾活检可以最终明确移植术后蛋白尿的原因。通常移植肾活检可分为由T细胞介导的急性排斥反应和急性体液性排斥反应2种类型，前者可应用甲泼尼龙冲击治疗；后者可同时给予人胸腺细胞免疫球蛋白及血浆置换治疗。
　　有学者认为，服用环孢素会引发高血压、肾小球滤过率下降及蛋白尿的出现[王锁刚, 王光策, 张翥.肾移植后蛋白尿的防治策略[J].新医学，2012,43 (12) :827-830.]。除此之外，应用免疫抑制药也可能出现肝肾功能损害等，并且通过长期临床观察发现，部分患者在应用激素或免疫抑制药治疗后尿蛋白仍≥1g/d[14]。


3.2 传统医学的治疗


　　ACEI和ARB应用于治疗IgA肾病时，降低蛋白尿的疗效分别为38%和30%，疗效也不尽如人意，临床中有相当多的患者难以达到完全缓解，且ACEI容易引起干咳。而近年来中医对本病病因病机的认识及治疗有很大进展，能够协同西医西药治疗，起到“减毒增效”的作用，并逐渐体现出中医治疗具有一定的优势。以下笔者将从几个方面对中医治疗蛋白尿进行论述。


3.2.1 补肾健脾
　　肾藏精，为先天之本，藏真阴而寓元阳，只宜固藏，不宜泄露。脾主运化，为后天之本、气血生化之源。肾精不固，脾虚失摄，不能运化水谷精微，精微物质不能正常的转输则下泄，出现蛋白尿。
　　当移植术后患者出现脾肾两虚的相关症状时，其治疗应以健脾益肾为主。肾气充足，脾气健运，肾移植患者的生活质量也会得到改善。如有研究认为蛋白尿产生的病机多为脾肾亏虚，气化无权，运化不利，封藏固摄失职，精微下泄。因此在治疗这类患者时应以补肾益脾为根本治疗方法，用药时重用黄芪，辅以川芎、覆盆子、五味子等以固涩作用药物，并配合具有升阳举陷作用的升麻。
　　此外，陈刚毅等通过对肾移植术后患者的临床观察，认为参苓白术散以健脾和胃为法，可持续提高肾移植术后脾虚型患者CsA血药浓度，减少排斥反应发生率，同时无明显的肝肾毒性。因此，肾移植术后，应重视调理脾肾，临床用药时还需根据不同的症状和体质因人制宜，将有效地提高肾功能，降低排斥反应，增加肾小球滤过率，减少蛋白尿，从而延长移植肾的寿命［]陈刚毅, 汤水福, 陈铭, 等.健脾和胃法对肾移植术后脾虚型患者低环孢素A血浓度影响的临床研究[J].新中医, 2006, 38 (1) :31-32.］。


3.2.2 清热利湿
　　脾在人体水液的升降布散运动中发挥着重要的枢纽作用，维持了水液代谢的平衡。脾虚造成不升清和运化水湿的功能失常，则会造成体内湿浊内生；湿在体内蕴久则化热，湿热互结，缠绵难消，中侵伤脾，下注伤肾，是蛋白尿形成的重要因素之一。
　　叶传惠教授曾提出“湿热不除，蛋白难消”的论述，对于辩证为湿热的蛋白尿患者，治疗应以“清热利湿”为根本。
　　王艳华和朴志贤应用清利湿热、解毒化瘀法治疗蛋白尿，方用土茯苓、白茅根、大小蓟、蒲公英、紫花地丁、白花蛇舌草、黄柏、栀子等中药，对蛋白尿起到了较好的治疗效果。
　　另外还有一些中成药如“黄葵胶囊”具有通淋清热解毒之效。黄葵胶囊为黄蜀葵花的单方制剂，具有降低蛋白尿、抗炎利尿、抗血小板聚集、调节免疫功能、保护肾小管等功效。临床研究表明，黄葵胶囊运用于慢性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭等原发性和继发性肾脏病的治疗当中，能够明显改善尿蛋白、血尿、高血压和肾功能。


3.2.3 活血化瘀
　　瘀血也是导致蛋白尿的主要因素之一。肾病初期，邪扰肾络，气血阻滞，即可形成瘀血；而肾移植术后，若患者长期处于脾肾两虚的状态，日久气虚不能运化血液，也会形成瘀血。因此，移植术后蛋白尿往往虚实夹杂，虚证即是指脾肾亏虚，而实证则是由于湿热痰瘀胶结，阻于肾络，致使肾封藏失司，造成精微物质的漏出，从而导致蛋白尿的形成。
　　辩证为“气滞血瘀”型的蛋白尿，治疗应以“益气活血化瘀”为根本治疗方法，有研究在西药常规治疗基础上，加用大黄蛰虫丸治疗临床期糖尿病肾病50例，并与仅单独使用常规西药治疗的患者进行对比，结果表明，治疗组BUN、Scr、24 h尿蛋白定量治疗前后均有明显差异，而对照组的各项治疗无明显变化。而近年来有关大黄蛰虫丸治疗肾病的研究证明，大黄蛰虫丸能够明显增强和调节肾脏病患者的免疫反应，且有防止或逆转蛋白尿的作用。正如《内经》所谓的“去苑陈莝”，临床上蛋白尿的治疗亦可通因通用，活血祛瘀。


　　3.2.4活血祛风
　　肾移植术后的病人，脾肾亏虚为本，会导致风邪易入少阴，扰动肾关，造成肾的封藏功能失司，精微外泄，形成蛋白尿。而风邪为阳性，易袭阳位，肾病蛋白尿病人往往会出现颜面水肿等症状，这正与风邪的特点相对应。孟立锋等从“风性开泄”理论探讨风药治疗肾病蛋白尿的机制，认为凡有蛋白尿病人必有风邪，唯有风邪去，蛋白尿才可消。
　　在临床治疗上，风可分“外风”和“内风”，外风需根据相应外感表症加疏风散邪之品，风寒者用荆防败毒散等，风热者可用桑菊饮、银翘散等，风湿者用羌胡胜湿汤等，平素体虚易感者可用玉屏风散，益气固表，增强抗病能力；而内风需加入息风通络之品，虫类药物如全蝎、蜈蚣、水蛭、地龙、蝉蜕等，以及藤类药物如雷公藤、海风藤、青风藤等，可将潜伏于内的风邪逐出。现代研究也发现虫类药物具有抗过敏、调节免疫之功，能较好地平肝潜阳、息风降压。


4 结语


　　综上所述，近年来中医药干预在肾移植术后的康复以及治疗蛋白尿方面取得了一定的疗效，并积累了大量的临床经验。肾移植术后出现蛋白尿应尽早干预，日久易形成虚实夹杂症候，治疗难度较大。
　　此外，关于肾移植术后蛋白尿的理论研究较多，但关于中医症候诊疗的临床研究较少，且缺少多中心、大样本的研究，为术后的中医药干预提供理论支撑。故需加强对其病因病机及辨证分型的认识，并系统开展中医药治疗的规范化研究，以便更好地服务于临床。


参考文献　略