肾移植术后使用他克莫司缓释剂的快速代谢者的肾功能减退增加

大光

多年以前，在他克莫司缓释剂的一致“鼓吹”声中，一些资深移友提出，他克莫司快代谢型、急排风险高的移友不适合使用他克莫司缓释剂型，2021年8月2日《Scientific Reports (科学报告)》发表的这篇文章则提示，快代谢型的移植受者无论使用他克莫司常释剂型还是缓释剂型都需慎重。


Increased renal function decline in fast metabolizers using extended-release tacrolimus after kidney transplantation
肾移植术后使用他克莫司缓释剂的快速代谢者的肾功能减退增加
译者：中庸
来源：移友中庸 2021年8月27日

【引言】

　　钙调磷酸酶抑制剂(CNI)他克莫司(Tac)对预防急性移植排斥反应非常有效，因此被推荐作为肾移植(RTx)术后的一线免疫抑制治疗药[1]。目前，约有95%的肾移植受者在肾移植后接受以他克莫司为基础的免疫抑制方案后出院[2]。
　　在过去的20年里，每天服用两次的他克莫司速释剂(IR-Tac)已经成为一种惯例，而每天服用一次的他克莫司制剂，如他克莫司缓释剂(ER-Tac，安斯泰来公司的Advagraf®和LCP-Tac，丹麦Veloxis制药公司的Envarsus®)，由于其方便性和较高的依从性，正逐渐被人们所接受[3,4]。在目前的研究中，我们重点关注他克莫司缓释剂与其他他克莫司产品相比所具有不同的药代动力学(PK)特征。他克莫司缓释剂中的乙基纤维素取代了他克莫司速释剂中的交联羧甲基纤维素钠，减慢了他克莫司的扩散速度，导致释放时间延长，6～12小时后吸收率达90%[5,6]。虽然在肾移植术后次日，与他克莫司速释剂相比，在可比剂量下，他克莫司缓释剂的药时曲线下面积(AUC0-24)约低30%，但两种制剂在第14天后都显示出最小浓度(Cmin)和AUC0-24之间的良好相关性[7]。他克莫司缓释剂和他克莫司速释剂的治疗窗口很窄，个体内和个体间的变异性很高，因此，肾移植受者有可能因暴露不足而导致排斥反应，或因暴露过度而导致如CNI相关的毒性[8,9]。考虑到这一点，连续的治疗药物监测是标准的护理，虽然基于Cmin的剂量检测在预测个体疗效方面的作用很有限[9,10]。
　　一方面，对他克莫司的依从性差仍然是一个被低估的问题；另一方面，他克莫司的代谢和药代动力学谱也越来越受到关注[11,12]。每日一次的药物(如他克莫司缓释剂)可以提高治疗的依从性，并且最近的两项荟萃分析显示他克莫司缓释剂和他克莫司速释剂的临床效果相当[4,13-15]。
　　最近，我们引入了他克莫司速释剂的C/D比值，通过他克莫司的谷值浓度(C)除以他克莫司的日剂量(D)计算，作为估计他克莫司速释剂代谢的一个简单工具[16]。低C/D比值(肾移植受者的C/D比值<1.05ng/ml·1/mg；肝移植受者(LTR)的C/D比值<1.09ng/ml·1/mg)表明他克莫司代谢快，与高C/D比值相比，肾功能下降、活检证实的CNI相关肾毒性(CNIT)高发生率和更频繁地转换到其他免疫抑制方案有关[16-21]。此外，尽管谷值水平相当，但低C/D比率与较高的他克莫司缓释剂C2水平和较高的排斥率有关[21-23]。
　　虽然他克莫司缓释剂的药代动力学曲线与他克莫司速释剂的曲线不同，但在某些时间点的血药浓度(如Cmax或目标谷值浓度)也有可比性。因此，本研究的目的是评估C/D比值是否也适合用于他克莫司缓释剂治疗的肾移植受者的分类和风险评估或风险分层[9,24]。

【资料与方法】（有编辑删减，见原文）

　　我们分析了2007年至2016年间在德国科隆和明斯特以及比利时鲁汶的三个不同移植中心接受肾移植的610名受者肾移植术后3～60个月的数据，其中有192名服用他克莫司缓释剂的快速代谢者和418名慢速代谢者。他们接受了他克莫司缓释剂、霉酚酸酯和皮质类固醇的初始免疫抑制方案(表1，表2)。肾移植术后三个月，Tac浓度与剂量比(C/D)<1.0ng/ml·1/mL被定义为他克莫司缓释剂的快速代谢，C/D≥1.0ng/ml·1/mL为慢速代谢。观察肾功能(估计肾小球滤过率，eGFR)、首次急性排斥反应(AR)、他克莫司缓释剂的转换、移植物和受者的生存率，直至60个月。观察终点为"转换免疫抑制(从他克莫司缓释剂转换到任何其他的免疫抑制剂)"、"移植物丢失"和"死亡"(以先发生者为准)等第一个事件发生的时间。使用IBM SPSS .Statistics 27 for Windows和SAS软件，SAS System for Windows的9.4 TS1M5版进行统计学分析。所有的P值和置信区间都是双侧的，目的是探索性的，不是确认性的。因此，没有对多重性进行调整。探索性的P值≤0.05被认为是有统计学意义。




【结果】（有编辑删减，见原文）

　　我们在5年的随访中纳入并分析了610名肾移植受者。利用RTx后3个月的C/D比值<1.0ng/ml·1/mg和≥1.0ng/ml·1/mg的分类方法，将队列分为大约1/3(n=192)快速代谢者和2/3(n=418)慢速代谢者，与以前的研究相似(图1，图2)[16,21]。





　　与慢速代谢者相比，快速代谢者在所有时间点都显示出eGFR下降。快速代谢者组包括更多从他克莫司缓释剂转换过来的受者(P<0.001)。第一次ar在快速代谢者中发生的频率更高(p=0.008)，而移植物和受者的存活率在组间没有差异(分别为p=0.529和p=0.366)。（图3，表3）< span="">




【讨论】

　　由于他克莫司速释剂和他克莫司缓释剂具有可比的安全性和疗效，我们假设C/D比值指导的分析能够将接受他克莫司缓释剂治疗的受者与接受他克莫司速释剂治疗的受者在他克莫司代谢方面进行相似的分层。
　　以前对肾移植术后和肝移植(LTx)术后他克莫司速释剂代谢组的分析，以C/D比值为界限，显示快速代谢者与慢速代谢者相比，其移植肾结局一再持续恶化[16,17,21,22,28] 。其他研究没有计算C/D比值，但剂量和谷值浓度数据也指向同一方向[29,30]。有趣的是，即使包括服用他克莫司速释剂和他克莫司缓释剂受者的研究也观察到与纯他克莫司速释剂研究相当的结果[18,19]。对韩国器官移植登记中心的分析没有提供有关所使用的他克莫司制剂的信息，但也观察到相同的结果[31]。进一步的证据来自于药代动力学曲线分析和假设。当分析用他克莫司缓释剂治疗的肾移植受者的药代动力学谱时，可以观察到与他克莫司速释剂治疗的肾移植受者相同的混合药代动力学模式有不同的谱型(可能与受者的他克莫司代谢类型有关)[32,33]。有趣的是，峰值浓度(Cmax)也与他克莫司速释剂治疗的受者没有明显区别或仅略低，在健康人中也是相当的[34,35]。这很重要，因为我们发现高Cmax与较高程度的CNI肾毒性有关[22]。因此，文献中有证据表明，在他克莫司速释剂和他克莫司缓释剂治疗的受者中，有类似的C/D比率依赖效应。
　　我们计算了他克莫司缓释剂治疗的受者的C/D比值临界值为1.0 ng/mL·1/mg，用于区分代谢类型。这与之前计算的他克莫司速释剂治疗的肾移植受者1.05ng/ml·1/mg和肝移植受者1.09ng/ml·1/mg的临界值很吻合[16,17,21]。此外，TOMATO研究包括1029名他克莫司速释剂和他克莫司缓释剂受者的混合队列，也采用了1.05ng/mL·1/mg的C/D分界线，发现一方面C/D比值在肾移植术后的6～12个月之间是稳定的。另一方面，在C/D比值<1.05ng/mL·1/mg的受者中，可以计算出"移植物丢失" (除外移植肾有功能受者死亡的移植物丢失)的危险比为2.25，这与CYP3A5基因分型不具有预测性相反[18] 。很遗憾，作者在随访中没有关于eGFR的数据。快速代谢者的生存率降低以及移植物丢失的发生率增加与我们的他克莫司速释剂数据一致[21]，相反，我们在本研究中无法观察到相同的差异(图4b，c)。这可能与以下事实有关：在随访期间，服用他克莫司缓释剂的快速代谢者组有17.0%的受者被换成了其他免疫抑制方案，而慢速代谢者组只有6.6%(P<0.0001，表4，图4d)。从他克莫司缓释剂转换的主要原因是CNI肾毒性，这在C/D比值<1.0 ng/mL·1/mg的组别中更频繁地观察到。这与我们以前对他克莫司速释剂的研究和Cmax可能是其发展的关键的观察相一致[16,21,22,36]。他克莫司速释剂和他克莫司缓释剂在Cmax和其狭窄的治疗窗口方面表现出类似的药代动力学特征。因此，CNI肾毒性等不良反应很常见，发生的频率也相似，尤其是快速代谢者的Cmax高于慢速代谢者(至少在他克莫司速释剂治疗的受者中是如此[22])。我们的研究的一个局限性是我们没有Cmax数据。有趣的是，两组之间eGFR的主要差异是在肾移植术后3个月内形成的。我们已经从以前的研究中知道，CNI肾毒性可能在肾移植术后早期发生，特别是在他克莫司高剂量治疗的受者中[29,37]。最近，在新的他克莫司缓释剂治疗的受者中，有研究表明，C/D比值<1.05ng/mL·1/mg，以及肾移植术后3个月的活检中出现间质纤维化和肾小管萎缩(IF/TA)与以后的间质纤维化和肾小管萎缩的进展有关[38]。值得注意的是，作者观察到，与他克莫司谷值水平、受者内变异性或低于治疗范围的时间不同，只是低C/D比值与间质纤维化和肾小管萎缩的进展有关。这与Egeland等人的数据一致，他们认为他克莫司的快速代谢是间质纤维化和肾小管萎缩发展的一个风险因素[39]。值得注意的是，两种他克莫司制剂的暴露量(AUC)、Cmin和Cmax的个体内和个体间变异系数都很高[40,41]。最近，他克莫司谷值水平的个体内变异性(IPV)高，特别是在肾移植术后的早期，与排斥反应、新的供体特异性抗体(DSA)、进行性间质纤维化和肾小管萎缩和移植生存率降低有关[42]。一种解释是个体内变异性高的受者长时间处于治疗窗范围之外，因为例如一次他克莫司剂量的遗漏就会大大影响暴露量，特别是对于代谢快的受者[43]。有人认为，将受者从他克莫司速释剂转为他克莫司缓释剂可能对个体内变异性有好处，但数据仍不确定，临床上也很有限[44,45]。与这些观察一致，C/D比值<1.0ng/ml·1/mg的受者比C/D比值高的受者遭受更多的急性排斥反应(AR)事件(表5，图5)。在他克莫司速释剂治疗的受者中也有类似观察[21,23]。




　　我们的研究有局限性。由于这是一项回顾性研究，它只能产生新的假说。此外，我们没有评估受者的Cmax和变异系数/个体内变异性。因此，我们只能假设服用他克莫司缓释剂的快速代谢(低C/D比)对移植肾结果的影响。此外，在C/D比值<1.0ng/ml·1/mg的组别中，更多的受者主要是由于副作用而改用其他免疫抑制剂。因此，我们不能完全排除这可能影响了结果。然而，由于我们之前已经表明，在选定的CNI肾毒性等受者中，可以安全地从他克莫司转为依维莫司，这可能会稳定一些快速代谢者，减少eGFR损失的差异[36]。供体因素也可能影响移植结果。很遗憾，我们无法获得捐赠者的eGFR数据。然而，由于各组的供体在年龄、体重指数(BMI)和肾脏捐献者情况指数(KDPI)等各种因素方面没有明显差异，而且移植肾功能延迟恢复(DGF)的比率也相当，因此我们估计供体的eGFR不会有大的差异。




【总结】

　　我们从我们的数据中得出结论，用他克莫司缓释剂治疗的肾移植受者，如果C/D比值<1.0ng/ml·1/mg，显示eGFR降低，特别是在肾移植术后的早期。这主要与CNI肾毒性和较高的首次急排率有关，导致这些受者的免疫抑制变化更加频繁。因此，这类受者在接受肾移植后出现较差结果的风险增加，因此值得特别关注。因为它非常简单，而且没有成本，我们建议在接受他克莫司缓释剂治疗的受者在肾移植术后早期计算C/D比率。考虑到个体的免疫学和代谢情况，将服用他克莫司缓释剂的快速代谢者换成其他他克莫司制剂，如LCP-Tac(Envarsus&#174;)，或其他免疫抑制剂，如贝拉西普(belatacept)或依维莫司(everolimus)是安全的并可能是有益的。

参考文献（略，见原文）

作者信息：
Gerold Th&#246;lking1,2, Brigitte Filensky1, Ulrich Jehn2, Katharina Schütte-Nütgen2, Raphael Koch3, Christine Kurschat4, Hermann Pavenst&#228;dt2, Barbara Suwelack2, Stefan Reuter2,6 & Dirk Kuypers5,6
1 明斯特大学医院玛丽安医院内科和肾脏科，施泰因富特，德国。
2 明斯特大学医院D部普通内科、肾脏科和风湿科，明斯特，德国。
3 明斯特大学生物统计学和临床研究学院，明斯特，德国。
4 科隆大学医院医学系内科二部和科隆分子医学中心，科隆，德国。
5 鲁汶大学医院肾脏科和肾脏移植科，鲁汶，比利时。
6 这些作者贡献相同。

来源：Th&#246;lking, G., Filensky, B., Jehn, U. et al. Increased renal function decline in fast metabolizers using extended-release tacrolimus after kidney transplantation. Sci Rep 11, 15606 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-95201-5
原始网址：https://www.nature.com/articles/s41598-021-95201-5
★译文供病友参考。

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/Qs-lm0eTLTWhxv2528e4Ug

【链接】

肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的的经验
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86420

他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义
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他克莫司个体内浓度变异度与肝肾移植预后的关系
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