肾移植后他克莫司普通剂型转换为缓释剂型时基于基线谷浓度的调整方案

大光

　　2011年和2012年，随着他克莫司缓释胶囊在国内上市和进入国家基本医疗保险药品目录，越来越多的移植受者使用他克莫司缓释胶囊，而受者使用缓释制剂时最关心的问题是如何根据血药浓度实现制剂之间的平稳转换。
　　根据他克莫司缓释胶囊说明书，当总剂量1∶1转换时，全身暴露量（AUC）将比普通制剂减少10%左右。既往国外研究证实，肾移植受者将他克莫司普通剂型转换为缓释剂型后，谷浓度（C0）会有所下降，但对移植预后无不良影响。法国Caillard等对他克莫司缓释胶囊的临床应用指南方案，建议若C0稳定在目标范围或高于目标范围20%以内，两种制剂按1∶1进行药物转换。药物转换后，当C0下降水平大于30%后，则应增加药物剂量。
　　基于不同基线他克莫司浓度，中山大学附属第五医院设计了两组不同的转换方案，分析转换后1个月内C0的变化情况及效果，为他克莫司普通剂型顺利转换为缓释剂型提供参考。

　　一、受者选择及其分组
　　2019年2月至2020年1月期间，在我院由他克莫司普通剂型转换为他克莫司缓释剂型的肾移植随访受者纳入研究。
　　纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）药物转换前，血他克莫司浓度稳定；（3）转换前，受者肾移植时间＞3个月；（4）药物转换前受者肾功能稳定，且血肌酐＜265μmol/L；（5）排除胰肾联合移植、肝肾联合移植、二次移植及失访受者；（6）所有受试对象均由同一位医生随访。
　　共130例受者纳入研究，其中男性80例，女性50例，他克莫司平均转换时间为术后61个月。
　　根据基线C0水平，将受者分为两组：
　　（1）C0＞6μg/L的受者，他克莫司（普通剂型）与他克莫司缓释胶囊用量为1∶1转换组（A组，69例）；
　　（2）C0＜6μg/L的受者，他克莫司（普通剂型）与他克莫司缓释胶囊用量为1：1.1转换组（B组，61例）。



　　二、肾移植术后各阶段药物转换方案
　　根据移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版），肾移植术后不同时期，免疫维持方案为他克莫司＋霉酚酸＋糖皮质激素时，血他克莫司浓度目标范围：术后1个月内为8～12μg/L；术后1～3个月为6～10μg/L；术后3～12个月为4～10μg/L；12个月后控制在4～8μg/L。
　　本研究纳入的受者移植时间均＞3个月，按照上述指南，血他克莫司浓度应控制在4～10μg/L，因此，当受者C0稳定在目标范围高值（＞6μg/L）或高于目标范围10%左右，他克莫司胶囊与缓释胶囊剂量比按1∶1进行转换；若C0在目标范围的低值（＜6μg/L），转换时建议直接增加10%～20%的剂量（因他克莫司缓释胶囊最小包装为0.5mg，故增加剂量最少为0.5mg），使C0能够尽快达标。
　　两组受者在转换过程中监测血他克莫司浓度，如果低于目标浓度范围，则增加给药剂量，直至浓度达标。药物转换过程中，仅仅调整他克莫司的使用剂量，不对增效剂（如五酯制剂或地尔硫卓等）进行剂量的调整。

　　三、两组转换前后他克莫司用量的比较
　　与转换前相比，转换后C0稳定时，两组受者他克莫司日使用剂量均增加。A组日平均剂量从3.674mg/d增加到3.826mg/d（P＜0.001），单位体重他克莫司剂量从（0.0613±0.0276）mg/kg增加到（0.0634±0.0283）mg/kg（P＜0.001）；B组日平均剂量从3.418mg/d增加到4.000mg/d（P＜0.001），单位体重他克莫司剂量从（0.0580±0.0242）mg/kg增加到（0.0678±0.0252）mg/kg（P＜0.001）。
　　两组受者中，B组剂量相对增加较明显（表2、表3）。A组受者中，转换后第7天有9例（13.0%）调整了剂量，第14天有8例（11.6%）调整了剂量。B组受者中，转换后第7天有6例（9.8%）调整了剂量，第14天后无受者调整剂量（图1）。




　　四、两组转换前后他克莫司谷浓度（C0）的比较
　　转换后第7天，两组受者C0均较转换前下降，且差异均有统计学意义（P＜0.001）。其中A组平均C0从7.12μg/L下降至5.52μg/L（P＜0.001），下降幅度达到22.47%；B组平均浓度从5.01μg/L下降至4.38μg/L（P＝0.001，表4），下降幅度达到12.57%。结果表明B组受者在增加他克莫司缓释剂型的转换剂量（1∶1.1转换）后，其C0更为平稳。
　　转换后第14天，A组有17例（24.6%）受者C0低于目标浓度，B组有6例受者（9.8%）低于目标浓度。当C0持续低于目标浓度，通过继续增加他克莫司剂量0.5mg，到转换第28天时，两组受者的C0均有一定程度上升，A组平均C0上升到5.95μg/L，较转换前下降16.43%，下降幅度缩小；B组平均C0上升到5.21μg/L，较转换前增加4.0%，与转换前比较，C0的差异无统计学意义（P＝0.126）。
　　转换后的4周（28d）内，第1周血药浓度下降明显，A组比B组下降幅度大（22.47%与12.57%）；在第2周，A组受者平均C0下降到最低值，而B组受者平均C0开始平稳上升；到第4周，两组受者C0均平稳上升到目标范围（图2）。
　　结果表明，相对于基线浓度，A组受者在转换第1周和第2周，C0波动范围较大；B组受者由于增加了转换剂量，在转换的第3周和第4周时C0均逐渐达到目标值。B组受者的转换方案能够使受者更快地达到目标血药浓度，减少部分受者长时间血药浓度不达标的状态，实现药物的快速转换。



　　五、转换后移植肾功能变化情况的比较
　　本研究中，与转换前相比，转换后第28天，所有受者的血清肌酐、血红蛋白及血糖等指标的变化均无统计学意义（P＞0.05）；两组间血清肌酐、血红蛋白及血糖等指标的变化亦无统计学意义（P＞0.05，表5）。转换28d内，两组受者均未发生排斥反应及相关感染。


　　研究者认为，当受者基线C0低于6μg/L，在将他克莫司普通剂型转换成他克莫司缓释制剂时增加10%～20%左右的用药剂量，以维持C0的稳定，避免C0出现大范围波动。
　　研究者指出，本研究的不足之处为病例数较少，结果中的误差不可避免，也未考虑受者基因型对药物的影响。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：李景, 赵娟芝, 舒婧娴, 等.  肾移植后他克莫司普通剂型转换为缓释剂型时基于基线谷浓度的调整方案 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (08): 482-486. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20200421-00128

【链接】

肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的的经验
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86420

他克莫司缓释胶囊药物动力学特征及其临床意义
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86772

肾移植术后使用他克莫司缓释剂的快速代谢者的肾功能减退增加
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87505

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对肝移植也有参考价值。他石之石，可以攻玉。

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兜风枸杞西施

我换了吃同等排斥了，就是没有科学的管理！