钙调蛋白酶抑制药对麦考酚酸类药物暴露量的影响

大光

　　钙调蛋白酶抑制药（CNI）、抗细胞增殖药物及皮质激素组成的三联免疫治疗方案是肾移植患者术后维持治疗的主要方案。CNI药物他克莫司（FK506）、环孢素（CsA）对霉酚酸（MPA）的暴露量影响不同。联用FK506时，MPA的AUC 0-12h是联用CsA的1.7倍。
　　肾移植患者中吗替麦考酚酯胶囊（MMF-C）、吗替麦考酚酯分散片（MMF-D）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）的药代动力学参数有显著性差异。陆军军医大学第一附属医院回顾分析了CNI药物对3种MPA制剂暴露量的影响（《中国临床药理学杂志》2020年10月第36卷第19期）。        

　　一、病例选择
　　搜集2017年12月至2019年6月陆军军医大学第一附属医院进行霉酚酸血药浓度测定的患者病例信息。
　　纳入标准：肾移植术后的住院患者，免疫抑制药方案为CNI（FK506、CsA）+抗细胞增殖抑制药（麦考酚酸药物）+皮质激素三联疗法。
　　排除标准：患者个人资料信息不全者，合并有其他脏器移植的患者，第2次肾移植的患者，注射给药的患者。
　　分组与给药方案：根据不同免疫治疗方案，将数据分为FK506组（FK506+MMF-D+皮质激素、FK506+EC-MPS+皮质激素、FK506+MMF-C+皮质激素）和CsA组（CsA+MMF-D+皮质激素、CsA+EC-MPS+皮质激素、CsA+MMF-C+皮质激素）。不同剂型的剂量换算按EC-MPS720mg与MMF1000mg等效计算。
　　共纳入139例（共373份AUC）肾移植患者，一般资料见表1。


　　二、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）计算
　　用有限采样法估算AUC。有限采样方法：服用MMF-C的患者在服药后0.5、2.0和4.0h取样；服用EC-MPS的患者于服药后1.0、1.5、2.0和4.0h采样；服用MMF-D的患者在服药前0.5h和服药后0.5h、2.0h取样。AUC估算方法：EC-MPS和MMF-C的AUC根据MPA TDM软件进行估算；MMF-D的AUC用回归方程估算。

　　三、结果
　　（1）合用不同CNI药时MPA的AUC
　　MPA的AUC 0-12h在FK506组为54.22±25.95mg·h/L，CsA组为47.98±23.40mg·h/L，见表1。
　　（2）不同MPA制剂的AUC
　　在FK506组中，使用不同MPA制剂的患者间体重指数（BMI）、红细胞数、MPA AUC 0-12h和平均日剂量有显著性差异（P＜0.01，P＜0.05）；两两比较发现，服用MMF-C的平均日剂量均较EC-MPS、MMF-D低（均P＜0.01），但MMF-C的MPA AUC 0-12h均较后2种高（均P＜0.01）。
　　在CsA组中，使用不同MPA制剂的患者间MPA AUC 0-12h差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两两比较结果显示，合并MMF-C的MPA AUC 0-12h较合并MMF-D、EC-MPS的高，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结果见表2。


　　（3）不同MPA制剂与CNI联用的药物不良反应
　　本回顾性分析观察到的可能由MPA引起的药物不良反应有胃肠消化系统药物不良反应（包括口干、恶心、呕吐、胃部不适、便秘、腹泻），代谢异常（包括低钾血症、肌酸酐升高、高尿酸血症、白细胞降低、低钙血症、糖尿病），神经系统相关药物不良反应（包括精神不佳、震颤、失眠、头晕、躁动、乏力，抽搐），心血管系统相关药物不良反应（包括心率增加、心悸、心绞痛）和肝功能异常。
　　各组间的药物不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结果见表3。


　　（4）协变量与MPA暴露量的关系
　　在相关性分析结果（表4）显示，在FK506组中，性别、白细胞数、合并使用抗真菌药物和抗病毒药物与MPA暴露量显著相关；在CsA组中，白蛋白数、合并使用抗真菌药物与MPA的暴露量显著相关。
　　多元回归分析结果表明，在FK506组中，性别、合并抗病毒药（OR=12.689，95%CI=3.019～22.359，P＜0.01；OR=10.582，95%CI=3.348～17.816，P＜0.01）是影响MPA暴露量的独立因素；在CsA组中，白蛋白（OR=2.467，95%CI=0.873～4.061，P＜0.01）是影响MPA暴露量的独立因素。


　　四、讨论
　　麦考酚酸类药物是肾移植患者术后维持治疗的主要抗免疫药物之一。MPA的暴露量与急性排斥反应和药物毒性方面有显著相关性，且目标值在30～60mg·h/L可减少排斥和药物不良反应。不同MPA制剂的药代动力学存在差异，受CNI的影响程度可能不同。
　　本研究结果显示，与FK506联用时MPA的平均暴露量较CsA组高。在FK506组中，MMF-C(胶囊)的平均给药剂量较MMF-D(分散片)和EC-MPS(肠溶片)小（均P＜0.05），但平均AUC较其他2种制剂高（均P＜0.05）。在CsA组中，呈现相同趋势，但差异均无统计学意义。这表明MMF-C(胶囊)在体内的吸收程度较分散片和肠溶片的高。
　　MPA在体内存在肝肠循环，CsA对MPA肝肠循环中一个的转运体——多药耐药相关蛋白2（MRP2）有抑制作用，该抑制作用会导致MPA的肝肠循环受阻，进而降低MPA的再次生成，使MPA的AUC降低，而他克莫司暂未发现该作用。
　　李玉凤等研究发现，国产分散片与进口胶囊制剂在安全性上有可比性。同时，研究发现分散片剂型体内暴露量偏低（＜30mg·h/L）。本研究结果与上述研究结果有相同趋势。但与傅彦妍等的报告有差异，该学者发现国外肾移植患者中EC-MPS暴露量较MMF-C高，可能是研究中未排除种族人群及联用CNI药物等因素导致。
　　在联合使用FK506，肾移植患者服用MMF-C时较MMF-D和EC-MPS的吸收程度更好。该结论可为肾移植患者使用麦考酚酸类药物调整剂量时提供用药参考信息。本文不足之处在于CsA组中患者病历较少，且本研究结果主要反应本地区人群特征，不具有广泛代表性，仅能为本地区移植患者提供用药参考。研究结论仍需大样本、多中心试验进行证实。

本文仅供参考学习，完整准确内容请查阅原始文献：陈和莉,刘芳,程林,孙凤军,夏培元.钙调蛋白酶抑制药对麦考酚酸类药物暴露量的影响[J].中国临床药理学杂志,2020,36(19):3013-3016.

【链接】

吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86671

早期肾移植受者应用吗替麦考酚钠肠溶片及吗替麦考酚酯的临床观察
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73510

诺华报道：麦考酚酸（MPA）类药物对IMPDH活性影响分析
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86407

参考｜肾移植术后如何优化应用麦考酚酸类药物
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=76184

霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87380