强化剂量与标准剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者有效性与安全性比较的Meta分析

大光

　　北京大学团队一项Meta分析比较了强化剂量与标准剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者的有效性与安全性。
　　根据NICE指南和药品说明书推荐，标准剂量为MMF 2g/d或EC-MPS 1440mg/d。


　　一、纳入研究基本信息
　　研究纳入2020年3月前霉酚酸类药物[吗替麦考酚酯（MMF）、麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）]用于成年（年龄≥18岁）肾移植受者的8项研究，其中6项为随机对照试验（RCT）、2项为队列研究，共1637例患者，其中强化剂量778例、标准剂量859例。
　　4项RCT比较了MMF的初始给药剂量，标准剂量为2g/d，强化剂量为3g/d。4项研究比较了EC-MPS的初始给药剂量，其中2项RCT标准剂量为1440mg/d，强化剂量为2880mg/d（第0～14天）、2160mg/d（第15～42天）；2项队列研究关注中国人群的标准剂量为720～1440mg/d，强化剂量为720～2160mg/d。5项RCT涉及免疫抑制剂合并用药为环孢素及糖皮质激素，2项研究为合并他克莫司及糖皮质激素，1项队列研究为合并环孢素或他克莫司及糖皮质激素，详见表1。



　　二、Meta分析结果
　　（1）排斥反应发生率
　　3项RCT报道了排斥反应发生率。Meta分析结果显示，两组患者的排斥反应发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.78,95%CI(0.60,1.00),P=0.05]。
　　1项队列研究报道了排斥反应发生率。结果表明，两组患者的排斥反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（2）经活检证实的急性排斥反应（BPAR）发生率
　　4项RCT报道了BPAR发生率。Meta分析结果显示，强化剂量组患者的BPAR发生率显著低于标准剂量组[RR=0.65,95%CI(0.48,0.89),P=0.007]。
　　1项队列研究报道了BPAR发生率。结果显示，两组患者BPAR发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　按药物进行亚组分析。Meta分析结果显示，MMF强化剂量组[RR=0.72,95%CI(0.53,0.99),P=0.04]、EC-MPS强化剂量组[RR=0.19,95%CI(0.04,0.81),P=0.03]患者的BPAR发生率均显著低于标准剂量组。
　　（3）治疗失败发生率
　　3项RCT报道了治疗失败发生率。Meta分析结果显示，两组患者的治疗失败发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（4）移植物丢失发生率
　　3项RCT报道了移植物丢失发生率。Meta分析结果显示，两组患者的移植物丢失发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（5）终止治疗率
　　2项RCT报道了终止治疗率。结果表明，两组患者的终止治疗率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（6）病死率
　　3项RCT报道了病死率。Meta分析结果显示，两组患者的病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（7）总体不良事件发生率
　　3项RCT报道了总体不良事件发生率。Meta分析结果显示，两组患者的总体不良事件发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.08,95%CI(0.99,1.18),P=0.07]。
　　1项队列研究报道了总体不良事件发生率。结果表明，两组患者的总体不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　按药物进行亚组分析，结果显示，MMF强化剂量组[RR=2.27,95%CI(0.96,5.38),P=0.06]、EC-MPS强化剂量组[RR=1.00,95%CI(0.97,1.03),P=1.00]患者的总体不良事件发生率与标准剂量组比较，差异均无统计学意义。
　　（8）感染总发生率
　　4项RCT及2项队列研究报道了感染总发生率。Meta分析结果显示，两组患者的感染总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（9）巨细胞病毒（CMV）感染发生率
　　3项RCT报道了CMV感染发生率。Meta分析结果显示，强化剂量组患者的CMV感染发生率显著低于标准剂量组[RR=0.39,95%CI(0.17,0.91),P=0.03]。
　　（10）BK病毒发生率
　　2项RCT报道了BK病毒发生率。Meta分析结果显示，两组患者的BK病毒发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（11）尿路感染发生率
　　2项RCT报道了尿路感染发生率。Meta分析结果显示，两组患者的尿路感染发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（12）血液系统不良事件总发生率
　　3项RCT报道了血液系统不良事件总发生率。Meta分析结果显示，两组患者的血液系统不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（13）白细胞减少发生率
　　5项RCT和1项队列研究报道了白细胞减少发生率。Meta分析结果显示，两组患者的白细胞减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（14）贫血发生率
　　5项RCT和1项队列研究报道了贫血发生率。Meta分析结果显示，两组患者的贫血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（15）血小板减少发生率
　　5项RCT报道了血小板减少发生率。Meta分析结果显示，两组患者的血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（16）胃肠道不良事件总发生率
　　3项RCT[15,18,20]报道了胃肠道不良事件总发生率。Meta分析结果显示，两组患者的胃肠道不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（17）恶心发生率
　　5项RCT报道了恶心发生率。Meta分析结果显示，两组患者的恶心发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（18）呕吐发生率
　　5项RCT报道了呕吐发生率。Meta分析结果显示，两组患者的呕吐发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
　　（19）腹泻发生率
　　5项RCT和2项队列研究报道了腹泻发生率。Meta分析结果显示，两组患者的腹泻发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。


　　三、敏感性分析
　　对纳入Meta分析的所有指标进行敏感性分析，逐一剔除纳入的文献后，结果显示，大部分指标的Meta分析合并效应量保持稳定，未发生显著改变，结果可靠性较好；但以排斥反应、CMV感染和白细胞减少发生率为指标进行敏感性分析时，Meta分析合并效应量与剔除前比较，发生显著改变，提示这3个指标所得Meta分析结果可靠性一般。


　　四、讨论
　　肾移植是目前治疗终末期肾病的最佳方式，为预防术后排斥反应，肾移植术后受者需长期接受多种免疫抑制剂治疗，由于长期使用钙神经蛋白抑制剂（CNI，包括他克莫司和环孢素）引起慢性肾毒性等不良反应，故临床常使用MPA类药物以减少CNI用量，从而降低CNI的毒性，常用的肾移植免疫维持方案为由CNI联合MPA类药物、糖皮质激素组成的“三联免疫抑制方案”。
　　一般早期足量的MPA类药物有利于预防BPAR的发生，在强化剂量与标准剂量MPA的药动学比较中，Gourishankar等的研究表明，与MMF标准剂量（2g/d）相比，使用强化剂量（3g/d,5d）的患者在移植后第3天和第5天时，其体内平均血药浓度曲线下面积（AUC）水平显著增加；使用强化剂量者移植后第3天和第10天的药物浓度显著高于标准剂量者（52.9%vs.22.2%,P＜0.05）。可见，早期给予足量MPA类药物可达到更高的浓度暴露。但由于MPA类药物的暴露浓度在个体间及个体内均存在显著差异，不同患者间体内MPA类药物暴露可相差10倍，因此具体的给药剂量需根据移植受者的性别、体质量、外周血白细胞计数及其对药物的耐受情况而定。目前，尚无关于MPA剂量调整的指南推荐。2010年霉酚酸治疗药物监测罗马共识建议，应监测实体器官移植患者体内MPA类药物的血药浓度，以指导移植术后的个体化用药。《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）》指出，在维持治疗阶段，应根据移植受者的临床表现或MPA类药物的AUC调整剂量。目前，MPA类药物给药剂量与体内浓度暴露的相关性尚存在争议，仍有很多移植中心尚未常规开展MPA类药物治疗药物监测，而是基于临床经验调整MPA类药物给药剂量，剂量过高可引起骨髓抑制等不良事件，剂量过低则会导致BPAR的发生。对于MPA类药物初始给药剂量，有研究针对不同种族人群接受不同剂量MPA类药物的情况进行统计，使用3g/d的MMF类药物可有助于预防非裔美国（AA）患者的BPAR，而2g/d则可为非AA患者提供更好的获益/风险比。此外，针对亚洲人群的研究表明，其MPA类药物总体耐受性低于高加索人群；在临床实际应用中，推荐适当降低MPA类药物初始给药剂量。
　　本研究结果显示，与标准剂量比较，强化剂量MPA类药物可显著降低BPAR的发生风险；但在排斥反应、治疗失败、移植物丢失、终止治疗、死亡发生风险等方面，差异均无统计学意义；强化剂量MPA类药物可显著降低CMV感染的发生风险，但敏感性分析结果显示，此结论的稳定性一般；在总体不良事件、感染（BK病毒感染、尿路感染）、血液系统不良事件（贫血、白细胞减少、血小板减少）、胃肠道不良事件（腹泻、恶心、呕吐）发生风险方面，强化剂量与标准剂量比较差异均无统计学意义，且敏感性分析结果也显示，除白细胞减少外的其余结论的稳定性较好。EC-MPS的分子结构中以钠盐替代了MMF的酯基团，故降低了消化道的不良反应。但本研究中，MMF与EC-MPS两种药物的亚组分析结果显示，强化剂量与标准剂量患者消化道不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。
　　综上所述，早期强化剂量MPA类药物用于成年肾移植受者的有效性、安全性与标准剂量总体相当；虽然，强化剂量可降低BPAR及CMV感染的发生风险，但结合敏感性分析结果，建议应谨慎解读排斥反应、CMV感染、白细胞减少发生率等结果。
　　本研究的局限性有：（1）各研究中强化剂量的定义不尽相同，可能与不同种族及不同移植中心给药习惯等不同有关；（2）各研究间不良反应统计类型不尽相同，定义标准不一，如血液系统不良事件、不同类型的感染等，受纳入数据限制，无法定量合并；（3）虽然已在数据库中搜索了会议论文等灰色文献，但仍未能找到可纳入的相关研究；（4）由于本研究纳入原始研究数目小于10项，故未进行发表偏倚分析，故此结论有待更多大样本、多中心、高质量的研究进一步验证。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘爽,王冠儒,易湛苗,赵荣生.强化剂量与标准剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者有效性与安全性比较的Meta分析[J].中国药房,2021,32(03):346-352.